186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására

79

186289

(DMSO—dg+CD3COOD) : 1.1 (d. 6H). 2.08 (s. 3H). 2,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,08 (d, 1H),

5,4 (d, 1H) ppm.

6. A reakciót toluol és trifluorecetsav elegyében végezzük.

7. A terméket hidrobromid-trifluoracetát só formájában kapjuk; op.: 165 C° (bomlás). A 20% cisz-izomert tartalmazó termék térszerkezete az l-treo-2,3-diamino-butánénak felel meg. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD) : 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H),

3,2—3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,36 (d, 1H) ppm.

8. A terméket hidrobromid-trifluoracetát só formájában kapjuk; op. : 165 C° (bomlás). A termék térszerkezete a d-treo-2,3-diamino-butánénak felel meg. NMR- spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,2

(d. 6H), 2,02 (s, 3H), 3.2—3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm.

9. A terméket hidrobromid-trifluoracetát só formájában kapjuk. NMR-spektrum vonalai 5 (DMSO—d6+CD3COOD): 1,22 (s, 12H), 2,1 (s,

3H), 3,35 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm.

A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált terc-butilésztereket a 14. példa második részében közöltek szerint állíthatjuk elő, 3-metil-7-dibrómmetilén-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és a megfelelő diaminok reakciójával. A (LXXX) általános képletű vegyületek terc-butilésztereit a 60. táblázatban soroljuk fel.

80

10

15

60. táblázat

R*

R’

R*

R*

Megjegyzések

4-F-Ph-H

H

H

í

2-OH-Ph-H

H

H

2

cisz-CH3—

H

cisz-CH3—

H

3

transz-CH3—

H

transz-CH3—

H

4

transz-CH3—

H

transz-CH3—

H

5

ch3—

ch3—

ch3—

ch3—

6

Megjegyzések a 60. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (CD3OD+CD3COOD): 1,5 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3—3,8 (m, 3H), 4,15 (t, 1H),

5.2— 5,4 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1—7,5 35 (m, 4H) ppm.

2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,5 (s, 9H),

2.0 (s, 3H), 3,3—3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1—5,6 (m, 3H), 6,8—7,2 (m, 4H) ppm.

3. Reagensként mezo-2,3-diamino-butánt használunk fel. A termék 197—198 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CD3COOD): 1,08 (d, 6H),

1,98 (s, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,08 (m, 3H),

5.1 (d, 1H), 5,47 (d, 1H) ppm.

4. Reagensként l-treo-2,3-diamino-butánt használunk fel. A 20% cisz-izomert tartalmazó termék 145 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,15 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (s, 3H),

3.2— 3,75 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm.

5. Reagensként 3-treo-2,3-diamino-butánt használunk fel. A termék 140 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CD3COOD):

1,23 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 3,2—3,9 (m,

4H), 5,15 (d, 1H), 5,48 (d, 1H) ppm.

6. A termékből szilikagélen, —10 C°-on végzett kromatografálással távolítjuk el a 7a-izomert. Eluálószerként 95 : 2,5 : 2,5 térfogatarányü metilénklorid/metanol/ecetsav elegyet használunk. A 7 ß-izomer NMR- 60 spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD):

1.2 (s, 12H), 1,48 (s. 9H), 2,0 (s, 3H), 3,35 (d, 1H).

3,62 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d. 1H) ppm.

A közbenső termékként felhasznált 1,2-diamino-l-(4-fluor-fenil)-etánt a következőképpen állíthatjuk elő : 65

4-Fluor-benzaldehid és nitrometán metanolban végzett reakciójával a megfelelő ß-nitro-sztirolt állítjuk elő; op. : 98—100 C°. Az így kapott ß-nitro-sztirolt metanolban O-benzil-hidroxilaminnal reagáltatjuk, majd az olajos anyagként kapott l-benziloxiamino-l-(4-fluor-fenil)-2-nitro-etánt sósav és palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Szilárd anyagként l,2-diamino-l-(4-fluor-fenil)-etán-di- 40 hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 3,2—3,75 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 7,2—7.8 (m, 4H) ppm.

A közbenső termékként felhasznált l,2-diamino-l-(2- 45 -hidroxi-fenil)-etánt a következőképpen állíthatjuk elő: 2-Hidroxi-benzaldehid, benzil-bromid, kálium-karbonát és aceton elegyét visszafolyatás közben forraljuk. A képződött 2-benziloxi-benzaldehidet metanolban, nátriumhidroxid jelenlétében nitrometánnal rea- 50 gáltatjuk. A kapott ß-nitro-sztirol-szärmazökot metanolban hidroxilaminnal reagáltatjuk, végül a kapott 1 -hidroxiamino-1 -(2-benziloxi-fenil)-2-nitro-etánt sósav és palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. l,2-Diamino-l-(2- 55 -hidroxi-fenil)-etán-dihidrokloridot kapunk. NMR- spektrum vonalai (DMSO—dg+D20): 3,4 (m, 2H), 4,75 (t. 1H). 6,75—7,5 (m, 4H), 8,7 (széles. —N+H3) ppm.

40. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 61. táblázatban felsorolt (LXXXI) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-észterekből kiindulva :

41