186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
37. táblázat 51 186289 52 R' Rc Megjegyzések —CHj t-C4H9 1,2.3 (d) képletű csoport t-C4H9 4, 5.6 (r) képletű csoport —CHPh2 7, 8.9 Megjegyzések a 37. táblázathoz : 1. A reakciót acetonitriles közegben, forralás közben 2,5 órán át végezzük. 2. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 90: 5 : 5, majd 85 :10: 5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket diklórmetános oldatából dietiléterrel csapjuk ki. 3. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,4 (s. 9H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,0—3,6 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,25 (d, 1H) ppm. 4. A reakciót 2 : 1 térfogatarányú acetonitril/dimetilformamid elegyben 80—90 C°-on 1,5 órán át végezzük. 5. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 85 : 10 : 5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket minimális mennyiségű diklórmetánnal készített oldatából pentánnal csapjuk ki. A bázis felszabadítása során a terméket vizes hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot bepároljuk. 6. A szabad bázis NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,2—3.8 (m, 2H), 4,0—4,6 (m, 2H). 5,15 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,2 (s. 1H) ppm. 7. A reakciót 4:1 térfogatarányú acetonitril/dimetilformamid elegyben 80—90 C°-on végezzük. 8. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 85 : 10 : 5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket 97 : 3 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vizes hidrogénkarbonátoldattal kezeljük, majd 97 : 3 térfogatarányú etilacetát/etanol eleggyel extraháljuk. Az extraktum szárazra párlásával különítjük el a szabad bázist. 9. A szabad bázis NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CDjCOOD) : 2,0 (s, 3H), 3,4—4,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,8 (s, 1H) ppm. 21. példa Az 1. vagy a 7. példában leírt eljárással állítjuk elő a 38. táblázatban felsorolt (LXIV) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetilészterekből : 38. táblázat R‘ R* Megjegyzések —ch3 —CHj 1.2, 3,4-c6h3 —CHj 5, 6,7 —ch3 H h 8, 3, 9 Megjegyzések a 38. táblázathoz: 1. A reakciót 5 : 2 térfogatarányú anizol/trifluorecetsav elegyben végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 30 percig végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából minimális mennyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd dietiléter és hexán elegyével kicsapjuk. 4. A kapott trifluorecetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,05 és 2,1 (2s, 9H), 3,40—3,60 (2d, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. 5. A reakciót 5 : 1 térfogatarányú anizol/trifluorecetsav elegyben, szobahőmérsékleten 1 órán át végezzük. 6. A terméket tisztítás céljából diklórmetános oldatából diizopropiléterrel csapjuk ki. 7. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,35—3,60 (dd, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2—7,6 (m, 5H). 8,2 (m, 1H) ppm. 8. A reakciót 0 CD és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 30 percig végezzük. 9. A kapott hidrobromid/trifluoracetát vegyes só NMR- spektrumának vonalai (DMSO—c^): 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30—3,60 (2d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,55 (s, 1H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagok előállítása során először a 9. példa második részében ismertetett módon állítjuk elő a 39. táblázatban felsorolt (LXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő reagensekből : 39. táblázat R4 R‘ Megjegyzések —ch3 —ch3 1, 2, 3 —Ph —ch3 4, 5, 6-CH3 H 7,8 Megjegyzések a 39. táblázathoz : 1. 3,1 g anti-2-amino-3-oximino-bután 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 7,75 ml trimetil-klórszilánt és 8,5 ml trietilamint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trimetilamin-hidrokloridot nitrogén-atmoszférában kiszűrjük, és a kapott szűrletet 5,6 g 7-dibrómmetilénamino-cefem-vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített —40 C°-os oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át —40 C°-on tartjuk, majd a hideg oldathoz 7 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet vákuumban betöményítjük. 2. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 99 : 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 3. NMR-spektrum vonalai (CDClj): 2,0 és 2,1 (2s, 9H), 3,1 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H). 7.1— 7,5 (m, 10H) ppm. 4. A megfelelő 7-dibrómmetilénamino-cefem-vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 C°-on 3 ekvivalens anti-l-fenil-l-oximino-2-amino-propánt adunk. Az elegyet néhány percig 0 C°-on tartjuk, majd 3 ekvivalens trifluorecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
