186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
33 186289 34 kromatografáljuk, eluálószerként 92: 8 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 5. A terméket tisztítás céljából —45 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 6. A termék 120—155 C°-on olvad bomlás közben. 7. A reakcióelegyet trifluorecetsawal semlegesítjük. A terméket tisztítás céljából —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. NMR- spektrum vonalai (CDC13): 1,7 (sz, 8H), 2,0 (s, 3H). 3,45 (s, 2H), 3,8 (sz, 2H), 4,9 (m, 3H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s, 10H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat a következőképpen is előállíthatjuk: 9,84 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 350 ml acetonitrillei készített oldatához 4,23 g 2-klór-imidazolin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot acetonitrillei mossuk, majd az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából —40 C°-on 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. A kapott 3-acetoximetil-7-(2-imidazolin-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-hidrokloridot tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. Hasonló eljárással állítjuk elő a 22. táblázatban felsorolt (LVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterekből : 22. táblázat R' Megjegyzés-ch3 í (h) képletű csoport 2,3 (d) képletű csoport 1 Megjegyzések a 22. táblázathoz: 1. A reakciót 8 órán át végezzük. 2. A reakciót 40 C°-on végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából —40 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96 : 4 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. A terméket diklórmetános oldatából 2 : 1 térfogatarányú dietiléter/etilacetát eleggyel csapjuk ki. A kiindulási anyagként felhasznált 2,3-diamino-propionsav-difenilmetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 3,7 g 2,3-diamino-propionsav-hidrobromid 20 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához 3,8 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 30 perces keverés után átlátszó oldatot kapunk. A vizet lepároljuk, a maradékot foszforpentoxid fölött szárítjuk, majd 50 C°-os dimetilformamidban szuszpendáljuk. Az elegyhez részletekben dimetilformamidos difenil-diazometán-oldatot adunk addig, amíg az elegy állandó ibolyaszínt nem vesz fel. A dimetilformamidot 60 C°-on lepároljuk, és a maradékot diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz dietilétert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és metanolban 2 ekvivalens káliumhidroxiddal kezeljük. 15 perces keverés után a szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot 4-es számú zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot a dimetilformamid nyomainak eltávolítása érdekében petroléterrel eldörzsöljük. Az l-(l,2-diamino-etil)-4-dimetilamino-benzolt a következőképpen állíthatjuk elő : 1,12 g nátriumhidroxid 20 ml metanollal készített, 0 C°-os oldatához minimális mennyiségű vízben oldott 2,09 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk. Néhány perces keverés után a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet 5,0 g l-nitro-2-(4-dimetilamino-fenil)-etilén metanolos oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os fölöslegben vett hidroxilamin-oldatot adunk, és az elegyet további 2 napig keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a kapott terméket metanolban szuszpendáljuk, majd Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 4 bar nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Barna, olajos anyagként l-(l,2-diamino-etil)-4-dimetilamino-benzolt kapunk. A 2-klór-imidazolin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő : 28,0 g 2-klór-imidazolin-szulfát 85 ml vízzel készített oldatához 33,8 g báriumklorid-dihidrát 120 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 4. sz. zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a szűrletet 55 C°-on folyékony péppé bepároljuk. A pépes maradékot acetonnal többször eldörzsöljük, és a kapott szemcsés, szilárd anyagot foszforpentoxid fölött szárítjuk. 170— 180 C°-on olvadó 2-klór-imidazolin-hidrokloridot kapunk. A közbenső termékként felhasznált 7-amino-3-(4.6- -dimetil-pirimid-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő : 13,5 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml vízzel és 50 ml acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 9,45 g nátrium-hidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szilárd anyag habzás közben feloldódik. A kapott oldathoz 55 C°-on, nitrogén-atmoszférában, gyors ütemben 10,5 g 4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidin 100 ml vízzel és 100 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük; eközben az elegy pH-ját 6 n vizes sósavoldat vagy 5 vegyes %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat beadagolásával 7,4 és 7,8 közötti értéken tartjuk. Az elegyet 23 órán át 55 C°-on tartjuk, majd 0 C°-ra hűtjük és pH=4,0-re savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd foszforpentoxid fölött szárítjuk. 7-Amino-3-(4,6-dimetil-pirimid-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 3,52 g így kapott termék, 6,0 0-terc-butil-l,3-diizopropil-karbamid és 60 ml vízmentes diklórmetán elegyét 20 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából —40 C°-on 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6 : 4 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. A megfelelő terc-butilésztert kapjuk. Ha a fenti reakcióban 4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidin helyett 2-metil-5-merkapto-l,3-4-tiadiazolt használunk fel, termékként 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamint a megfelelő terc-butilésztert kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
