186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
35 186289 Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő difenilmetil- vagy terc-butil-észterekből a 23. táblázatban felsorolt (LVIII) általános képletü vegyületeket : (Ha az 1. példa szerint járunk el, zárólépésként a trifluoracetát-sót szabad bázissá alakítjuk.) 12. példa 23. táblázat Rl Megjegyzések (i) képletü csoport 1,2, 3,4 (j) képletű csoport 5. 6, 7, 8 (c) képletű csoport 9, 10, 11, 12, 13 (k) képletü csoport 14, 6, 15, 16 (1) képletű csoport 14, 17, 15, 18, 19 (m) képletű csoport 20, 21, 7, 22 Megjegyzések a 23. táblázathoz: 1. A reakciót 2:1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 2. A reakciót 90 percig szobahőmérsékleten végezzük. 3. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz dietilétert adunk, és szűrjük. 4. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+CD3OD): 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,0-4,6 (m, 12H) ppm. 5. A reakciót 5 : 2 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 6. A reakciót 2 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 7. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metanol/diklórmetán elegyben oldjuk, és a terméket dietiléterrel kicsapjuk az oldatból. 8. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD): 3,7 (s, 4H), 3,85 (dd, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,55 (d. 1H), 7,2— 7,7 (m, 4H) ppm. 9. A reakciót 1 : 2 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 10. A reakciót 2,5 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 11. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, és a terméket dietiléterrel kicsapjuk az oldatból. A kivált terméket minimális mennyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk. Az oldatból kristályosán kiválik az ikerion-szerkezetű termék. 12. Az ikerion-szerkezetű termék 200 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CDC13/CD30D +TFA) : 3,75 (s, 2H), 3,8 (s, 4H), 4,0 (s, 3H). 4,36 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,46 (d, 1H) ppm. 13. Az ikerion-szerkezetű termék szuszpenziójához oldódásig etanolban oldott vízmentes sósavat adunk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklórmetán és metanol elegyében oldjuk. Ezt az oldatot dietiléterbe öntjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A kapott hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (CDjOD): 3,8 (s, 6H), 4,0 (s. 3H), 4,36 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. 14. A reakciót 5 :1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 15. A termék elkülönítése során az elegyet bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és az oldatból dietiléterrel kicsapjuk a terméket. 16. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^): 3,65 (s, 4H), 3,6—4,0 (m, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3—8,0 (m, 4H) ppm. 17. A reakciót 30 percig szobahőmérsékleten végezzük. 18. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,6—3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 4H), 4,5 (dd, 2H), 5,15 (s. 1H), 5,55 (s, 1H), 7.7 (s, 5H) ppm. 19. A termék R1 helyén (q) képletű csoportot tartalmazó vegyülettel szennyezett. Az utóbbi vegyület NMR- spektrumában (DMSO—d6+CD3COOD) 1,75 (s) és 7,5—7,8 (m) ppm-nél is észlelhetők vonalak. 20. A reakciót 1: 2 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 21. A reakciót 14 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 22. A termék 169—172 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CD30D/D20/DMS0—d6) : 3,5 (dd 2H), 3,75 (s, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (1H), 5,05 (d 1H). 5,30 (d, 1H), 7,35—8,0 (m, 4H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat a 11. példa utolsó részében leírt eljárással [3-acetoximetil-7-(2-imidazolin-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-hidroklorid előállítása 2-klór-imidazolin-hidroklorid és 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-terc-butilészter reakciója útján] állíthatjuk elő. A 24. táblázatban felsorolt (LIX) általános képletű vegyületeket kapjuk. 24. táblázat 36 R1 Re Meg* jegyzések (i) képletű csoport —CHPh2 1,2 (j) képletű csoport t-C4H, 3,4 (k) képletű csoport t-C2H9 6,7 (c) képletű csoport —CHPh2 1.5 (1) képletű csoport t-C2H9 8,9 (n) képletű csoport t-C4H9 1, 10 Megjegyzések a 24. táblázathoz : 1. A reakciót acetonitrilben 18 órán át szobahőmérsékleten végezzük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánt használunk. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dé+CDjCOOD): 3,55—4,1 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2—7,6 (m, 10H) ppm. 3. A reakciót acetonitrilben 50 C°-on 6 órán át végezzük. A terméket tisztítás céljából —45 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol/diklórmetán elegyet használunk. 4. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,5 (s, 9H), 3,75 (s, 4H), 3,8 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,2—7,6 (m, 4H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
