186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
29 186289 30 máson szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 1,3 :0,67 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ ecetsav elegyet használunk. Azt az (LIV) általános képletű kiindulási anyagot, amelyben R6 hidrogénatomot, R3 4-metoxi-benziI-csoportot és Rc terc-butil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert vízmentes metanolban, szobahőmérsékleten, 36 órán át ekvimoláris mennyiségű l-metoxi-3- -(4-metoxi-benzil)-imidazólium-jodiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 49,5 : 49,5 : 1 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/metanol elegyet használunk fel. A közbenső termékként alkalmazott 3-acetoximetil-7- -dibrómmetilén-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő : 3,26 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 50 ml di klórmetánnal készített oldatához 0 C°-on 0,88 g hangyasav-ecetsav vegyes anhidridet adunk. A reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 : 1 térfogatarányú dietiléter/diklórmetán elegyben oldjuk, és az oldatot melegítés nélkül betöményítjük. A koncentrátumból hűtés hatására kristályosán kiválik a 110—115 C°-on olvadó 7-formilamino-származék. 365 mg így kapott termék 10 ml diklórmetánnal készített oldatához 790 mg piridint adunk, az elegyet nitrogén-atmoszférában —78 C°-ra hűtjük, majd 555 [i.1 20%-os toluolos foszgénoldatot adunk hozzá. Az elegyhez 5 g jeget adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel négyszer mossuk, szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A kapott 7-izocianidvegyületet tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. 169 mg így kapott izocianid toluolos oldatába —78 C°-on 26 [i.1 bróm diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint a reakcióelegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot, az elegyet melegítés nélkül szárazra pároljuk. A kapott 3-acetoximetil-7-dibrómmetiIénamino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 5 A közbenső termékként felhasznált l,2-diamino-4- -(terc-butoxikarbonilaminometil)-benzolt a következőképpen állíthatjuk elő : 500 mg l-amino-2-nitro-4-ciano-benzol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén- 10 atmoszférában, 10 C°-on 1 ekvivalens diborán tetrahidrofurános oldatát adjuk. 2 óra elteltével a diborán fölöslegét metanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és az oldathoz metanolos sósavoldatot adunk. Az oldószert 15 lepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk, és az elegyet éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Szennyezett l-amino-2- -nitro-4-aminometil-benzolt kapunk. 350 mg nyers termék 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 20 258 mg „Boc-On” derítőszert (gyártja az Aldrich Chemical Co.) adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. 25 A kapott l-amino-2-nitro-4-(terc-butoxikarbonilaminometil)-benzolt tetrahidrofurán és etanol elegyében, 10 súly%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A kapott 1,2- -diamino-benzolt további tisztítás nélkül használjuk fel 30 a következő lépésben. 11. példa 35 Az 1. vagy a 7. példában leírt eljárással állítjuk elő a 20. táblázatban felsorolt (LV) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-, illetve terc-butil-észterekből : 20. táblázat R‘ R* R‘ Megjegyzés —CHj PhOCH2— H 1.2,3 —CH3 (f) képletű csoport H 4, 5,6 —CHj —CHj H 7, 2, 8 —ch2ococh3 (g) képletű csoport H 9, 2, 10-CHj —COOH H 11,2, 12 —CHj (g) képletű csoport H 13, 14, 15 —CH,OCOCHj H H 16, 2, 17 —CHj H H 16, 2, 18 (h) képletű csoport H H 19, 20, 21 (d) képletű csoport H H 16, 2, 22-CHj cisz-CH2— 23, 24, 25 —CH2OCOCHj cisz-(CH2)4— 23, 2, 26 Megjegyzések a 20. táblázathoz: 1. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 2. A terméket tisztítás céljából diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 65 3. A termék 137—145 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 6,8—7,5 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 3,2—4,5 (m, 9H), 5,1 (2d, 1H), 4,45 (m, 1H) ppm. 4. A reakciót trifluorecetsavban végezzük, és a 20. 16
