186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
27 186289 28 nyék között hajtjuk végre, azonban 2 ekvivalens 1,2- -diamino-l,2-diciano-etilént használunk fel. A terméket vízmentes diklórmetánból átkristályosltjuk. A termék 180—185 C°-on olvad. 3.1,1 g 7-dibrómmetilénamino-származék 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához —50 C°-on 528 mg l-amino-2-oximino-propán minimális mennyiségű metanolt tartalmazó tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Azelegyet 2 óra alatt —25 C°ra hagyjuk melegedni, az elegyhez 500 fii trifluorecetsavat adunk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot tisztítás céljából —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96:4 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. A terméket diklórmetános oldatából diizopropiléterrel csapjuk ki. A termék 140—145 C°-on olvad bomlás közben. 4. A terméket tisztítás céljából —20 C°-osnál alacsonyabb hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 térfogatarányú etilacetát/diklórmetán elegyet használunk. A termék izopropanolos átkristályosítás után 176—179 C°-on olvad. Azt az (LII) általános képletű kiindulási anyagot, amelyben R1 és R4 metil-csoportot, R3 és Rs pedig hidrogénatomot jelent, a megfelelő, R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (LII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő úgy, hogy a hidroxil-származékot 30 percig 40—45 C°-on 1,7 ekvivalens titán-trikloriddal kezeljük, majd a kapott szabad savat difenil-diazometánnal újból észterezzük. Azt az (LII) általános képletű kiindulási anyagot, amelyben R1 metil-csoportot, R3, R4 és R5 pedig hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 7-amino-3- -metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-p-toluolszulfonátot acetonitriles közegben 4 órán át 70 C°-on 2-fluor-imidazollal reagáltatunk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; futtatószerként 9:1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 10. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 18. táblázatban felsorolt (Lili) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil- vagy terc-butil-észterekből : 18. táblázat R3 R** (a benzimidazolgyűrü számozása szerint) Megjegyzés H 5-OH 1, 2, 3 (e) képletű csoport H 4, 2,5 H 4-OH 6, 7,8 H 5-CH2NH2 9, 10, 11 Megjegyzések a 18. táblázathoz; 1. A reakciót 1,5 :1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten 3,5 órán át végezzük. 2. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradék diklórmetános oldatából dietiléterrel kicsapjuk a terméket. 3. A termék 180 C°-on olvad bomlás közben. NMR- spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,05 (s, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,4—7,1 (m, 4H) ppm. 4. A reakciót 1 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten 30 percig végezzük. 5. A termék 160 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CD3OD=2 csepp DMSO—dj): 2,00 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,66—7,66 (m, 8H) ppm. 6. A reakciót 1: 2 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten 35 percig végezzük. 7. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz kevés metanolt tartalmazó diklórmetánt adunk. A termék kristályosán kiválik. 8. A termék 190 C°-on olvad bomlás közben. NMR- spektrum vonalai (CDjOD/DMSO—d6): 2,05 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,80 (d, 1H). 4,87 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,6—7,3 (m, 3H) ppm. 9. A reakciót 5 : 1,6 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 20 percig végezzük. 10. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és az oldatból dietiléterrel kicsapjuk a terméket. 11. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 7—7,4 (m, 3H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat az 1. példa utolsó részében közöltek szerint állíthatjuk elő úgy, hogy orto-fenilén-diamin helyett a megfelelő diaminokat használjuk fel. A 19. táblázatban felsorolt (LIV) általános képletű vegyületeket kapjuk. 19. táblázat Rc R6 Rf Megjegyzés H 5-OH t-C4H9 í H 4-OH —CHPh2 2,3 H 5-CH2—NHCOO—C4H9‘ —CHPh2 4,5 Megjegyzések a 19. táblázathoz: 1. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96 : 2: 2 térfogatarányú diklór/metanol/ecetsav elegyet használunk. A termék diklórmetános átkristályosítás után 160 C°-on olvad bomlás közben. 2. A reakciót argon-atmoszférában 45 C°-on végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából —40 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 65 : 35 : 2 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/metanol elegyet használunk. Ezután a terméket ismét —40 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 25 :70: 5 térfogatarányú etilacetát/diklórmetán/metanol elegyet használunk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 4. A reakció 18 órát igényel. 5. A terméket tisztítás céljából —40 C°-on, 0,3 bár nyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
