186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
3 186289 4 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatással rendelkező, új 7-(ciklizált guanidino)-cef-3-em-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A penam- és cefem-gyűrűrendszert tartalmazó, gyógyászatilag alkalmazható antibiotikumok legnagyobb része a 6ß-, illetve a 7 ß-helyzetben acilamino-csoportot hordoz. A 6ß-, illetve 7 ß-helyzetben egyéb szubsztituenst tartalmazó penam- és cefem-származékok biológiai aktivitását is vizsgálták; ezek a vegyületek azonban a legkedvezőbb esetben is csak gyenge antibakteriális hatással rendelkeztek. Az általános megállapítás alól kivételt képez az amidino-szubsztituens. A 6 ß-helyzetben szubsztituált amidino-csoportot tartalmazó penam-származékok jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek (lásd például az 1 315 566 és 1406 732 sz. nagybritanniai szabadalmi leírást), és e vegyületcsoport két tagja mecillinam, illetve pivmecillinam néven már kereskedelmi forgalomba került. A 7 ß-helyzetben ugyanilyen típusú amidino-szubsztituenst hordozó cefem-származékok (2 430 375 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) azonban meglepően csekély mértékű antibakteriális hatással rendelkeznek [F. J. Lund: „6 ß-Amidino Penicillanic Acids — Synthesis and Antibacterial Properties” ; megjelent a „Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics” c. közleményben, szerk. J. Elks, The Chemical Society Special Publication 28,42—43 (London, 1977) ; továbbá J. Altman és munkatársai: J. Med. Chem. 18. 627—630 (1975)]. Kisérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a cefem-váz 7 ß-helyzetöben olyan guanidino-csoportot építünk be, amelynek két nitrogénatomja kéttagú szénláncon keresztül összekapcsolódik egymással és 2-imidazolin- vagy imidazol-gyűrűt alkot, jelentős antibakteriális hatással rendelkező vegyületekhez jutunk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü új cef-3-em-származékok — ahol R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, acetoxi-metil-, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(karboxi-metil)-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil-, 1 -(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(szulfo-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, 1-izopropil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(2,2,2-trifluor-etiI)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(2-metil-tio-etiI)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-, 5-metil-l,3,4- -tiadiazol-2-il-tio-metil-, l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil-, lH-l,2,3-triazol-4-il-tio-metil-, 5-(trifluor-metiI)-lH-l ,2,4-triazol-3-il-tio-metil-, 4,6-dimetil-pirimid-2-il-tio-metil-, 2-tiazolin-2-il-tio-metil-, benzoxazol-2-il-tio-metil-, benzotiazol-2-iI-tio-metil—, 2-karboxi-fenil-tio-metil-, (6-karboximetiI-7- -hidroxi-pirrolo[l ,2-b]piridazin-2-il)-tio-metil-, metoxi-metil-, hidroxi-metil-, azido-metil-, amino-metil-, benzoiloxi-metil-, acetil-amino-metil-, karbamoiloxi-metil-, 2-(metil-tio)-l ,3,4-tiadiazoI-5-il-tio-metil-, 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-, 2-(acetil-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil-, 5-metil-l ,2,4-tiadiazol-2-il-tio-metil-, 2-(szulfo-metil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-tio-metil-, 4-metil-5-(3-karboxi-propil)-tiazol-2-il-tio-metil-, 2H-2-metil-l ,2,- 3-triazol-4-il-tio-metil-, lH-l,2,4-triazol-2-il-tio-metil-, 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l ,2,4- -triazin-3-il-tio-metil-, 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tio-metil-, 1-oxido-piridrid-2-il-tio-metil-, imidazo[4,5-b]pirid-2-il-tio-metil- vagy imidazo[4,5-d]pirimidin-2-il-tio-metil-csoport; R2 jelentése karboxilcsoport vagy valamely (XXV) általános képletű csoport, ahol R38 jelentése hidrogénatom és R39 jelentése metil-, etil- vagy tercier butilcsoport ; vagy R2 egy —COOCH2COCH3 vagy (VI) képletű csoportot képvisel; R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metil-, metoxi-, acetil- vagy 4-metoxi-benzil-csoport ; A< jelentése valamely (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy ciano-, hidroxil-, karboxi-, metil-, hidroxi-metil-, 3-hidroxi-propil-, etoxikarbonil-, fenil-, amino-metil-, 2-hidroxi-propil-, propil-, butil- vagy 3-amino-propil-csoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatomokkal együtt ciklohexén-, benzol-, naftalin- vagy dihidroacenaftalingyűrűrendszert alkothat, ahol a benzol-gyűrűhöz adott esetben egy vagy két fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, karboxi-, nitro-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, acetil-amino-, azido-metil-, acetil-amino-metil-, ciano-metil- vagy karbamoil-metil-csoport és/vagy valamely (V), (VII) és/vagy (VIII) általános képletű csoport kapcsolódhat ; ahol n jelentése 1 és m jelentése 6 ; R6, R7, R8 és R9 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxi-metil-, amino-metilkarbamoil-, metoxikarbonil-, metil- vagy n-hexilcsoport vagy adott esetben difenil-metil-csoporttal helyettesített fenoxi-metil-csoport vagy adott esetben egy vagy két fluoratommal, klóratommal, ciano-, hidroxil-, fenil- és/vagy dimetil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport ; vagy az egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben elhelyezkedő R7 és R8 csoport a kapcsolódó szénatomokkal együtt ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán- vagy ciklohexán-gyűrűt képezhet ; vagy R6 jelentése karboxilcsoport és R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom — továbbá a szabad bázikus vagy savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóinak előállítására. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületekben, valamint a továbbiakban felsorolandó megfelelő képletű vegyületekben a cef-3-em-váz abszolút konfigurációja a (X) képletnek felel meg. Megjegyezzük azt is, hogy noha az (I), (II) és (V) általános képletben a kettős kötést, illetve a kettős kötéseket meghatározott helyzetekben tüntettük fel, a vegyületek adott esetben a kettős kötés(eke)t más helyzetben tartalmazó tautomerek formájában is képződhetnek. Oltalmi igényünk az ilyen tautomerek előállítására is kiterjed. Hangsúlyozzuk azonban, hogy az Rl és R2 szubsztituenst hordozó szénatomok közötti kettős kötés helyzete rögzített. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület savas és bázikus centrumot egyaránt tartalmaz, a termék ikerionos formában is képződhet. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben A (III) általános képletű csoportot jelent, a termék egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
