186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
5 186289 6 vagy két olyan szénatomot tartalmazhat, amelyekhez eltérő szubsztituensek (R6 és R7, illetve R8 és R9) kapcsolódnak. Ha a vegyületben egy aszimmetrikus szénatom van jelen, a termék két diasztereomer formájában képződik, míg két aszimmetrikus szénatom esetén négy diasztereomert kapunk. Megjegyezzük, hogy az egyes diasztereomerek biológiai aktivitása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges diasztereomer-elegyére, továbbá a megfelelő gyógyászati hatással rendelkező egyedi diasztereomerek előállítására egyaránt kiterjed. A diasztereomerek elkülönítése és biológiai hatásuk meghatározása szakember általános ismereteinek körébe tartozik. Ugyanezek a megállapítások vonatkoznak mindazon (I) általános képletű vegyületekre, amelyek a molekula más helyzetében tartalmaznak aszimmetriacentrumot. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű származékok előállítására általánosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyes eljárásokat az alábbiakban foglaljuk össze: Az a) eljárás szerint az R2 helyén karboxil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket, amelyek adott esetben a molekula más részén is tartalmaznak karboxil-csoportot, úgy állíthatjuk elő, hogy a savas hidrogénatom(ok) helyén megfelelő védőcsoporto(ka)t tartalmazó vegyületek védőcsoportját, illetve védőcsoportjait lehasítjuk. Az R2 helyén álló karboxil-csoporthoz védőcsoportként célszerűen difenilmetil- vagy p-metoxi-benzil-csoport kapcsolódhat. Ezeket a védőcsoportokat erős szerves savval, például trifluorecetsavval végzett kezelés útján távolíthatjuk el. Előnyös védőcsoportnak bizonyult a terc-butil-csoport is, amit erős szerves savval, például trifluorecetsawal vagy hangyasavval végzett kezeléssel hasíthatunk le. A reakció során oldószerként vagy hígítószerként a szerves sav fölöslegét is felhasználhatjuk, a reakcióelegyhez azonban egyéb oldószert vagy hígítószert, például anizolt vagy toluolt is adhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken, célszerűen 5 perctől 5 óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre. A további védőcsoportok közül példaként a vizes kezeléssel eltávolítható trimetilszilil-csoportot, a hidrogenolízissel eltávolítható benzil- és szubsztituált benzil-csoportokat (így p-nitro-benzil- és p-metoxi-benzil-csoportot), valamint a cink/ecetsav eleggyel lehasítható 2,2,2- -triklór-etil-csoportot említjük meg. A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — (XIV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol A és R3 jelentése a fenti, R15 pedig kilépő csoportot, például halogénatomot (előnyösen fluor- vagy Idóratomot) jelent. A reakciót előnyösen legalább egy mólekvivalens sav jelenlétében hajtjuk végre annak érdekében, hogy a (XIV) általános képletű reagens protonált formában legyen jelen. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például acetonitril, dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy a felsorolt anyagok elegyei jelenlétében hajthatjuk végre. Kívánt esetben a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé; a reakcióelegyet például 70 C°-tól az oldószer vagy hígítószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegíthetjük. A (XIV) általános képletű vegyületeket előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki a megfelelő N-trifenil-metil-vegyület és p-toluol-szulfonsav reakciója útján, és ezután adagoljuk be a (XIII) általános képletű kiindulási anyagot. A c) eljárás szerint az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — (XV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R16 a hidrogénatom kivételével megegyezik R3 fenti jelentésével, R17 kilépő csoportot jelent és Z~ aniont képvisel. R17 például 1—6 szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoportot, így metoxi- vagy metiltio-csoportot jelenthet, míg Z- halogenid-iont (így klorid-, bromid- vagy jodid-iont), metánszulfonát-csoportot vagy p-toluolszulfonátcsoportot képviselhet. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metanol, víz vagy egy vizes pufferoldat jelenlétében végezhetjük. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A d) eljárás szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 —CH2Y általános képletű csoportot jelent és Y jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-(szulfo-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-izopropil-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-(2,- 2,2-trifluor-etil)-lH-tetrazoI-5-il-tio-, 1-feniI-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-(2-metil-tio-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, 1,-3.4- triadiazol-2-il-tio-, 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-, l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-, lH-l,2,3-triazol-4-il-tio-, 5-(trifluor-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-il-tio-, 4,6-dimetil-pirimid-2-il-tio-, 2-tiazolin-2-il-tio-, benzoxazol-2-il-tio-, benzotiazol-2-il-tio-, 2-karboxi-fenil-tio-, (6-karboxi-metil-7-hidroxi-pirrolo[l ,2-b]piridazin-2-il)-tio-, azido-, amino-, benzoiloxi-, acetil-amino-, karbamoiloxi-, 2- -(metil-tio)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-, 2-merkapto-1,3,4- -tiadiazol-5-il-tio-, 2-(acetil-amino)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-, 5-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il-tio-, 2-(szulfo-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-tio-, 4-metil-5-(3-karboxi-propil)-tiazol-2-il-tio-, 2H-2-metil-l,2,3-triazol-4-il-tio-, 1H-1,2,4- -triazol-2-il-tio-, 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l ,-2.4- triazin-3-il-tio-, 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tio-, l-oxido-pirid-2-il-tio-, imidazo[4,5-b]pirid-2-il-tio- vagy imidazo[4,5-d]pirimidin-2-il-tio-csoport, a megfelelő, Rl helyén —CH2—R151 általános képletű csoportot (ahol R151 kilépő csoportot jelent) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és Y—H általános képletű reagensek (ahol Y jelentése a fenti) reakciója útján is előállíthatjuk. R151 például halogénatomot vagy acetoxicsoportot jelenthet. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például acetonitril, továbbá bór-trifluorid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé ; az elegyet például 50 C°-ra melegíthetjük. Kívánt esetben a szabad sav, szabad bázis vagy ikerion formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. Ebben az esetben az (I) általános képletű szabad savakat vagy ikerionos vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatjuk, vagy az (I) általános képletű szabad bázisokat vagy ikerionos vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savvval kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból úgy állíthatjuk elő a megfelelő ikerionos szerkezetű vegyületeket, hogy a sót kis molekulasúlyú epoxid-vegyülettel, például epoxi-propánnal reagáltatjuk. A találmány szerinti b) eljárásnál kiindulási anyagok5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
