186282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol-vegyületek előállítására
5 186282 6 szolgálhat nukleofil reagensként, ilyen például a metanol és az etanol. Az I általános képletű vegyület az a) eljárásnál ismertetettek szerint különíthető el. AIV általános képletű vegyületek ismertek (7 902 981 számú francia szabadalmi leírás), és a megfelelő III altalános képletű vegyületekből állíthatók elő, mely utóbbiakat az idézett szabadalmi leírások ismertetik. Az A és B reakció vázlat a találmány szerinti a), illetve b) eljárást mutatja be. Az előállítási példákban előforduló és az alábbi jelzésekkel ellátott vegyületek általános képleteiben egyes szubsztituensek jelentése a következő : 11 vegyület (1. példa) : az (I) általános képletben R5 jelentése C2H5, R5 + R3 jelentése kettős kötés, R7 jelentése CH2CN, Rg jelentése CH2OCH3 ; 12 vegyület (2. példa): az (I) általános képletben Rj jelentése C2H5, R's+Rj jelentése kettős kötés, Rí jelentése CH3, Rá jelentése CH3 ; 13 vegyület (3. példa): az (I) általános képletben Rá jelentése C2H5, Rá'+Rá jelentése kettős kötés, Rá jelentése CH3, Rá jelentése CH2OCH3 ; 14 vegyület (4. példa): az (I) általános képletben Rá jelentése C2H5, R3=Rá jelentése H, Rá jelentése CH2CN, Rá jelentése CH2OCH3 ; 15 vegyület (5. példa): az (I) általános képletben Rá jelentése C2H5, R'á=Rá jelentése H, Rá jelentése H, Rg jelentése CH2OH ; Ha vegyület (1. példa): (II) általános képletű vegyületben Rá jelentése C2H5, Rá'+Rá jelentése kettős kötés; Ilb vegyület (4. példa) : (II) általános képletű vegyületben Rá jelentése C2H5, R'á=Rá jelentése H. A találmány szerinti aj és b) eljárások további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be. 1. példa A-3',4'-Anhidro-vinkaleukoblasztin-Nb,-oxid [=(IIa) képletű anhidrovinblasztin-Nb,-oxid] előállítása 180 mg (1,04 mmol) m-klór-perbenzoesavat 0 °C-on, keverés közben és argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 748 mg (0,94 mmol) A-3',4'-anhidro-vinkaleukoblasztin (Illa) 10 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig hagyjuk állni 0 °C-on. Ezután a reakcióelegyet 100 ml kloroformmal felvesszük, majd a szerves fázist négyszer 3 ml, 40 g/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Ezt követően a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel semlegességig (háromszor 10 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 712 mg A-3',- 4'-anhidro-vinkaleukoblasztin-Nb,-oxidot kapunk (kitermelés : 93%). UV színkép (X [nm], e): 213, 268, 289, 293, 310. NMR >H (400 MHz; 8=0 ppm TMS ; J (Hz): 9,50 (s, 1H, C3—OH); 8,19 (s, 1H, Na'—H); 7,70 (d, 1H, J—7,5, C14—H vagy Cl4—H); 7,19 és 7,14 (C12—H és C13—H); 7,07 (d, J^7,5, C14—H vagy Cn’—H); 6,43 (s, 1H, C14—H) ; 6,11 (s, 1H C17—H); 5,84 (dd, 1H J76—10 Hz és Jg7^4,5, C7—H); 5,44 (1H, C3—H); 5,41 (s, 1H, C4—H); 5,27 (d, 1H J76=*10 Hz, C6—H); 4,51 (m, 2H); 4,32 (d, 1H) és 3,98 ’(d, 1H, Nb,—CH) ; 3,48 (s, 3H); 3,78 (s, 3H) és 3,69 (s, 3H, CI6—OCH3, C3C02CH3 és C18, C02CH3); 2,62 (s, 3H, Na—CH3); 2,09 (s, 3H, OCOCH3) ; 1,06 (t, 3H, J21-20-=7 Hz, C21—H) és 0,64 (t, 3H J21 20c*7 Hz, C2I—H). Tömegszínkép: 808, 806Í 792 (M—16), 777, 761, 733, 669, 633, 631,612, 611, 610, 510,469, 282, 222, 200,193, 144, 136, 135, 122, 121 (fő csúcs), 108 és 107. 7 ',8 '-szeko-7 '-Ciano-8 '-metoxi-anhidrovinblasztin (11) előállítása 145 mg (0,18 mmol), vízmentes diklór-metánban feloldott anhidrovinblasztin-Nb-oxidot (Ha) argonatmoszférában egy órán át kezelünk 0,12 ml (0,83 mmol) trifluor-ecetsav-anhidriddel. Az oldószer melegítés nélkül vákuummal történő eltávolítása után a maradékot feloldjuk kálium-cianid metanollal készült, telített oldatában. Ezt az oldatot két órán át keverjük 20 °C-on, majd telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás, szűrés és a kloroformos oldat csökkentett nyomáson végzett bepárlása után a száraz maradékot vékonyréteg-kromatográfiás lemezen végzett preparatív kromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens: kloroform és metanol 93 :7 arányú elegye), így 82 mg 11 vegyületet kapunk (kitermelés : 54%). Az 11 vegyület fizikai állandói : Md=+7° (etanol, c=0,6). IR színkép: 3411, 2960, 1740, 1620. UV színkép: 222 (37 000), 264 (11 200), 296 (8000), 318 (váll) (5600). Tömegszínkép m/e: 863 (M+. + 14), 849 (M+.), 819, 817,790, 658, 656, 798, 379, 282, 258, 244, 222,161,135, 122, 121, 10. NMR színkép (240 MHz): 7,61 és 7,37 (d, J=7 és d, J=7,5, 2H, aromás indolos H), 7,14 (m, 2H, aromás indolos H), 7,12 és 5,97 (2s, 2H, C14—H és C17—H), 5,91 (dd, J7 6=9,5, J8 7=3,5, C7—H), 5,58 (s, 1H, C4— H), 5,40 (d, J7.6=9,5, ÏH, C6—H), 4,87 (m, 1H, C3’—H), 4,29 és 4,19 (2d, J8’a,8’b=12, 2H, C8-—H2), 3,75, 3,61 és 3,36 (3s, 9H, C16—OCH3, C3C02CH3 és Ci8C02CH3) 3,07 (s, 3H, CH2—OCH3), 084 és 0,76 (2t, 6H, C21—H3 es C2j* H3). 2. példa 7',8'-szeko-Anhidrovinblasztin (12) előállítása 98 mg (0,12 mmol), vízmentes diklór-metánban feloldott anhidrovinblasztin-Nb’-oxidot (Ha) argonatmosz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
