186282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol-vegyületek előállítására
3 186282 4 A találmány tárgya eljárás új bisz-indol-vegyületek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Egy ideje ismeretes, hogy egyes természetes alkaloidák — például a vinblasztin —, amelyek a Catharantus több fajtájából, különösen a C. roseusból különíthetők el, daganatellenes hatással rendelkeznek. Minthogy ezen alkaloidák csak igen kis mennyiségben vannak jelen a növényekben, kísérleteket tettek e vegyületek aktívabb származékainak előállítására (lásd BSM 5487 M, 6668 M; a 22 218 095 számú francia szabadalmi leírás). A 7 443 221 és 7 711 081 számú francia szabadalmi leírásokban olyan szintéziseket javasolnak, amelyekkel ugyanilyen szerkezetű, de más szubsztituenseket tartalmazó új vegyületeket állítanak elő. Mindazonáltal az eddig ismert vegyületek megőrizték a vinblasztin alapszerkezetét. A találmány tárgya eljárás elsősorban daganatellenes hatással rendelkező, a vinblasztinétól eltérő alapszerkezetű, új vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, Rj és R( közösen kettős kötést alkot, R" jelentése etilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, metil-, ciano- vagy ciano-metilén-csoport, Rg jelentése metil-, metoxi-,hidroxil- vagy metoxi-metilén-csoport, R, jelentése metil- vagy formilcsoport, R2 jelentése metoxicsoport, R7 jelentése acetiloxi-csoport. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy 1. egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — egy immóniumiont képző reagenssel reagáltatunk, és 2. a kapott immóniumiont egy vagy több nukleofil reagenssel kezeljük, majd elkülönítjük a megfelelő (I) általános képletű vegyületet. Immóniumiont képző reagensek például az ecetsavanhidrid és a trifluor-ecetsavanhidrid. Az 1. lépést előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, vagy kloroformban) hajtjuk végre. A reakció lefolytatásához előnyösen — 5 °C és -f 5 °C közötti hőmérsékletet (például 0 °C hőmérsékletet) alkalmazunk. A 2. lépést előnyösen oldószerben, célszerűen szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsavtriamidban, acetonitrilben, kloroformban, vagy diklór-metánban hajtjuk végre. A 2. lépés szobahőmérsékleten végrehajtható. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításánál, amelyekben az R7' és R8 csoport valamilyen metilénhiddal kapcsolódó csoportot jelent, olyan nukleofil reagens(eke)t használunk, amely(ek) e csoportokat az immóniumban megvédi(k) a ledisszociálástól. (Ezeknek az immóniumionoknak az előállítását a 7 824 569 számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.) Maga a 2. lépésben használt oldószer is szolgálhat m kleofil reagensként —• ilyen például a metanol és az etanol, amennyiben R7 és R8' jelentése alkoxi-metiléncsoport — a megfelelő alkoxicsoportok ledisszociálásán< k megakadályozására. A védendő szubsztituensek típusától függően a következő nukleofil reagensek is alkalmazhatók: alkálifém-bór-hidridekből kapott hidridionok, cianidionok, ti' ilát-, tiofenolát- vagy fenolátionok, valamilyen amin, ammónia és valamilyen karboxilátion. AmennyibenazR7és/vagy Rg szubsztituensek egyike hidrogénatom, az immóniumiont lúgos oldatban, például nátrium-karbonát vizes oldatában kezeljük. Ha az 1. és a 2. lépésben különböző oldószereket használunk, akkor az 1. lépés reakcióelegyéből a 2. lépés előtt el kell távolítanunk az oldószert. Ezt például deszt Hálással végezhetjük el. Az 1. és 2. lépéseket oldószerben is végrehajthatjuk. Ebben az esetben az 1. lépést hajtjuk végre a vízmentes oldószerben, és a 2. lépés végrehajtása végett ehhez adj uk hozzá a nukleofil reagenst. Az I általános képletű vegyület ismert szétválasztási eljárások segítségével különíthető el, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületet klórozott szénhidrogén oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk, majd íz I általános képletű vegyületet a kloroformos fázisból preparatív kromatográfiás eljárással nyerjük ki. A szétválasztásból általában lehetséges egy redukcióval III általános képletű vegyületté alakítható melléktermék kinyerése, amely azután recirkuláltatható. A II általános képletű vegyületek ismertek (lásd az idézett szabadalmi leírásokat) vagy a III általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatók elő, különösen oxidációval, például oldószerrel hígított perbenzoesavakkal, elsősorban kloroformban vagy diklór-metánban oldott m-klór-perbenzoesavval. A III általános képletű vegyületek ismertek vagy a fent említett szabadalmi leírásokban ismertetettek szerint állíthatók elő. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti, míg X jelentése halogénatom, hidroxil-, hidroperoxi- vagy alkanoil-oxi-csoport — egy vagy több nukleofil reagenssel reagáltatunk, és a reakciót vizes oldatban vagy szerves oldószerben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás végrehajtható katalizátor nélkül, de a reakció katalizálható ezüstsókból — például ezüst-perklorátból, ezüst-tetrafluoro-borátból, ezüst-trifluor-acetátból vagy ezüst-acetátból — származó Ag+-ionokkal, valamint savas reagensekkel, például szervetlen savakkal (így sósavval). A víz távollétében vagy jelenlétében használt oldószer valamilyen szerves oldószer lehet. Megfelelő szerves oldószer a metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametilén-foszforsav-triamid, acetonitril, kloroform és diklór-metán. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C és 100 °C között van. Az alkalmazott nukleofil reagensek lehetnek alkálifém-bór-hidridekből kapott hidridionok, cianidionok, fiolát-, tiofenolát- vagy fenolátionok, valamilyen amin, valamilyen alkohol vagy ammónia. Maga az oldószer is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
