186227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antacid szer előállitására.
1 186227 2 A hyperaciditas illetve a gyomorfekély korszerű kezeléséhez — mely antacid terápiát igénylő népbetegség — (Magyarországon a felnőtt lakosokra számított gyakorisága 5%) korszerű savkötő antacid hatású vegyületre van szükség. Számos korszerűtlen antacid-készítmény van forgalomban. Ezek egy része sok nátriumot tartalmaz — amely felszívódva alkalózishoz vezet, nátrium terhelést jelent, emelheti a vérnyomást, fokozhatja a vizenyőképződést és végső fokon vese-elégtelenséget válthat ki. A kálcium tartalmúak terhelik a vesét, a kálcium terhelés fokozhatja a gyomor secretiot, elősegítik az ún. tej-alkáli syndroma kialakulását. A magnézium tartalmúak nehezebben kötik a savat, hasmenést okoznak. Ezen hátrányok kiküszöbölésére alumínium tartalmú antacidák terjedtek el. Hazánkban az Alukol van forgalomban, amely egy elöregedett alumínium-oxid gélből készült pornak tekinthető, amelynek savmegkötő képessége csekély. A forgalomban lévő antacid készítmények kritikájával a jó antaciddal szembeni elvárásokkal Singh A., Mitai H. C.: Comparative Assesment of Antacid Preparation. Pharm. Acta Helv. 52 319 (1977), és Piper D. W„ Kang J. : Which Antacid? Durgs 17124 (1979) összefoglaló közlemények foglalkoznak. Az irodalomból számos olyan készítményt ismerhetünk meg, amelyek különféle arányban és összetételben alumíniumot és/vagy magnéziumot tartalmaznak. (168716 Isz. magyar szabadalmi leírás; 3650704, 2958626 és 3272702 sz. USA-beli szabadalmi leírások; 50—30039, 47—38316, 49—38997 és 51—6040 sz. japán közrebocsátási iratok; 871767 sz. belga szabadalmi leírás; 2247 252 sz. francia közrebocsátási irat.) A felsorolt leírások nagy része szerint nem meghatározott kémiai összetételre törekszenek. Különböző vegytlletek elegyét állítják elő úgy, hogy a képződött célanyag fő komponensében igen finom eloszlásban jelennek meg az alkotó vegyületek. Kiindulási anyagaik általában vízmentes alumíniumklorid, alumínium-alkilátok, alumínium-hidroxikarbonát, aluminium-klorokarbonát sib. Az ismert eljárások során az aktív alumínium vegyület előállításánál a kedvezőtlen öregedési folyamatok elkerülésére a termék lecsapását és elválasztását végig savanyú közegben végzik. Hátrányos, hogy valamilyen drága savanyú alumínium só szolgál alapanyagként — amelyet ipari alumínium-hidroxidból vagy aluminát-lúgból állítottak elő. A savanyú alumínium sót azután — más technológiai körülmények között — a kezdeti kiindulási anyagokkal rokon vegyületekké (aktív alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid) alakítják vissza. így a végtermék előállítási ára a benne realizálódó magas anyagfelhasználás (sav-, illetve kétszeres lúgfelhasználás) és munka ráfordítás miatt aránytalanul magas. A reaktánsok magas ára, és sokfélesége, és az a tény, hogy a termékek keverékek, nehezítik az anyag jellemzését és a gyártástechnológiát (a diszperzitás fokától nagymértékben függ a végtermékek minősége). A gyógyászati célra alkalmazott preparátumok majdnem mindegyike egy vagy több előnytelen biológiai tulajdonsággal is rendelkezik. Ilyenek: — A raktározás és gyártás közbeni öregedési folyamatokkal összefüggő savkötő kapacitás csökkenés. — A terápiás effektus eléréséhez szükséges aránytalanul nagy dózis — amely az alacsony savkötő kapacitással függ össze —, kényelmetlenné teszi a használatot. — A kedvezőtlen in vivo pH-idő lefutási görbe, amely alacsony pufferkapacitással társul. — Az organizmusra nézve kedvezőtlen ionterhelés (Na+, Ca2+), amely további, az alapbetegség terápiájának következtében kifejlődő betegségek kialakulásához vezethet (hypertónia, hypercalcemia stb.). így a 3650704 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint szintetizált hydrotalkittal (elsősorban japán klinikákon) végzett vizsgálatok mellékhatásként hasmenést regisztráltak. Másfelől ismert a tiszta alumíniumhidroxid székrekedést okozó tulajdonsága. Saját vizsgálataink szerint az alkáliás készítményekkel kezelt betegek (kb. 40%) nem tolerálják az olyan mennyiségű magnézium bevitelét, mint amely a hydrotalkitban szerepel. A jelenség magyarázatául az európai és ázsiai táplálkozási szokások eltérő volta szolgálhat. Célunk olyan nagy savmegkötő képességű, alumínium, magnézium tartalmú, antacid hatású készítmény előállítása volt, amely: — az előbbiekben említett előnytelen tulajdonságokkal nem rendelkezik és — olcsó hazai alapanyagokból gyártható. Találmányunk tárgya eljárás az új Al2Mg4(0H)uC03 molekulavegyületet és kívánt esetben 1—6 molekula vizet tartalmazó antacid gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy 4—5 mól magnézium-kloridot 2—5 mól nátrium-hidroxid jelenlétében 1—1,3 mól nátriumkarbonáttal és a) 2 mól nátrium-ortoalumináttal, vagy b) 2 mól vasmentes alumínium-trihidráttal 50—118°C-on keverés mellett reagáltatunk — előnyösen 40—150 mól-vízben, majd kívánt esetben a kapott molekulavegyületet izoláljuk, szárítjuk és kívánt esetben adalékanyagok hozzáadása után gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. A találmányunk szerinti új termék molekulavegyület jellegét mikrotermoanalitikai, röntgendiffrakciós és IR-opektroszkópiai módszerekkel igazoltuk. Megállapítottuk, hogy a molekulavegyület pontosan Al2Mg4(OH)u • C03 stabil képletnek felel meg. A gyakorlatban légszáraz, egyensúlyi nedvességet tartalmazó termékek formájában jelenik meg. Szobahőmérséklet feletti szárítás esetén a termék a légtérrel szabadon érintkezve felveszi az adott hőmérséklethez és páratartalomhoz tartozó egyensúlyi nedvességet. Ez általában nem haladja meg a molekulavegyület 1 móljára számított 6 mól vizet. Kíméletes szárítással a vízmentes termék állítható elő. A molekulavegyület jellemző hullámsávjai IR-spektrumban 1370 (karbonát-ion); 3460, 3480 és 3550 (hidroxi-csoport); 1640 (víz) cm-1 értéknél jelennek meg. A molekulavegyület analízisét az alábbi táblázat tartalmazza: Mólsúly A1 % gravimetriásán Mg % komplexometriásan CO32- % volumetriásan izzitási maradók % 1100 °C 2 óra 451,334 11,95 21,65 13,29 58,31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
