186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 186207 2 2. példa 1.2,4.4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[1.4]oxazino[4.3-aj(l.4]benzodiazepin előállítása A) 100 g N,-(2-hidroxi-etil)-N,-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1.3-diamino-propánt 800 ml kloroformban 45,8 g trietil-amin jelenlétében 54,4 g furán-2- -karbonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után a reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 120 g N,-(2-furil-karbonil)-Nr :-(2-hidroxi-etil)-Nr(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 93—94 °C. j B) 30 g. az A) bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 40 ml foszfor-oxi-kloridban ,135°C-os olajfürdön 2 órán át állni hagyunk. IA reakcióelegvet kloroformmal hígítjuk, majd az j oldathoz egymás után jeget és nátrium-hidroxidoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és feldolgozzuk. 25.4 g olajos keveréket kapunk, mely kb. 20% 9-metoxi-l-(ß-klör-etil)-3-klör-6- -(2-furil)-l.2.3.4.tetrahidro-1.5-benzodiazocint és kb. 80% S-meto\i-l-(f>-klór-etil)-2-(klór-metil)-5- -( 2-furil )-2.3-dihidro-1 H-l .4-benzodiazepint tartalmaz. A kapott keveréket további elválasztás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. A keverékből kívánt esetben a benzodiazepinkomponenst éteres kristályosítással választjuk el. Op.: 105—106 3C (kristályos anyag). C) 25 g az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverék. 125 ml dioxán és 325 ml 4.5%-os nátrium-hidroxid-oldat elegvét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket kloroformból izoláljuk és II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A metilén-klorid ledesztillálása után nyert terméket éterből kristályosítjuk. 6.7 g 1.2.4.4a-tetrahidro- 10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[ 1.4]oxazino[4.3-a][1.4]benzodiazepint kapunk. Op.: 130-132 °C. 3. példa l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-oxid előállítása 6 g l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin (a 2. példa szerint előállított vegyület) és 100 ml metilén-klorid oldatához 4,2 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk és a szokásos módon dolgozzuk fel. Az izolált nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-óxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Izopropanolos kristályosítás után 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183—186 °C. 4. példa 1.2,3,4,4a ,5-hexahidro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]-benzodiazepin előállítása A) 170 g N,-(2-hidroxi-etil)-N,-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, 89 g trietil-amin és 800 ml kloroform elegyéhez 118.7 g tiofén-2-karboniI-kloridot adunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 190 g N,-(2-tieniI-karbonil)-N,-(2- -hidroxi-etil)-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. Öp.: 141 —142 °C. B) 60 g, az előző bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 70 ml foszfor-oxi-trikloridban 140°C-os olajfürdön 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyhez egymás után jeget és nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A reakcióterméket kloroformból izoláljuk. 51,0 g olajos maradékot kapunk, amely kb. 90% l-(ß-kl0r-etil)-2-(kl0r-metil)-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint és kb. 10% l-(ß-kl0r-etil)-3-kl0r-6-(2-tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-l.5-benzodiazocint tartalmaz. A kapott izomerkeveréket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. C) 20 g. az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverék. 300 ml metanol és 20 g metil-amin elegvét autoklávban 95 ‘C-on 14 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. 12.Sg 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[l.2-a][1.4jbenzodiazepint kapunk. Op.: 124— 125 ~C. 5. példa 1.2.3.4.4a.5-he.xahidro-9-klór-3-metil-7-(2-furil )-pirazino-[ 1.2-a][ 1.4]benzodiazepin-6-o.\id előállítása A) 118,3 g N,-(2-metoxi-etiI)-Ni-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 1000 ml kloroformban 51,0 g trietil-amin jelenlétében 61,0 g furán-2-karbonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 147 g N,-(2-furil-karbonil)-N2-(2-metoxi-etil)-N2-(4-klór-fenil)-2- -hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 121 — 123 °C. B) 146 g, az előző bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 150 ml foszfor-oxi-kloridban 120°C-os olajfürdőn 4 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyhez egymásután jeget és vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd feldolgozzuk. A reakcióterméket kloroformból izoláljuk. 106,5 g olajos keveréket kapunk, amely 7-kl0r-l-(ß-klor-etil)-2-(kIór-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepinből és 3,8-dikl0r-l-(ß-kl0r-etil)-6-(2-furil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocinból áll. A kapott izomer-keveréket éterrel kezelve 47.8 g fenti, kristályos. 90 — 92°C-on olvadó benzodiazepin-származékot kapunk. Az anyalúgból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot II—III. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. 43 g izomer-keveréket kapunk, amely kb. 1;1 arányban tartalmazza a benzodiazepin- és benzodiazocin-származékot. A kapott izomer-keveréket 215 ml tetraklór-etánban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
