186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
terméket vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd alumínium-oxidos kromatografálással tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. 34 g fenti benzodiazepin-származékot kapunk. op.:92—94°C. C) 17.8 g 7-klör-l-(ß-kl0r-etil)-2-(kl0r-metil)-5- -(2-furil)-2.3-dihidro-tH-1.4-benzodiazepin és 250 ml metilén-klorid oldatához 10,4 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizes híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A reakcióterméket izoláljuk, II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metanolos kristályosítás után 13 g 7-kI6r-l-(ß-klór-etil)-2-(kIór-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. Op.: 158-159 °C. D) 12 g, az előző bekezdés szerint előállított N-oxidot 150 ml metanolban 12 g metil-aminnal 95°C-on autoklávban 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-elegygyel eluáljuk. Izopropanolos kristályosítás után 7.3 g 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-9-kIór-3-metil-7-(2- -furil)-pirazino[ 1.2-a][ 1.4]benzodiazepin-6-oxidot kapunk. Op.: 202 —204 °C. 6. példa 1.2.4.4a-tetrahidrp-9-klór-7-(2-íuril )-5H-[ 1.4 |tiazino|4.3-a][ 1.4]lvnzodiazepin előállítása 12.7 g 7-klör-l-(ß-kl0r-etiI)-2-(kl0r-metil)-5-(2- -furil)-2.3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin (vagy a fenti vegyület és az izomer 3,8-dikl0r-l-(ß-klör-etil)-6-(2-furil)-l,2,3,4-tetrahidro-1.5-benzodiazocin keveréke; előállítás lásd 5B (példa) 150 ml dioxánnak képezett oldatát 8,5 g dinátrium-szulfíd-nonahidrát és 75 ml víz oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers reakcióterméket kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Éteres kristályosítás után 9,7 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(2-furil)-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 138—140°C. 7. példa 1.2.3.4.4 a. 5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2-furil)-pirazinö-[ 1,2-a|[ 1.4]benzodiazepin előállítása 3.4 g 7-klór-l-(|>-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-luriI)-2.3-dihidro-1.4-benzodiazepint l(M) ml metanolban 0.8 g nátrium-hidroxidnak 1 ml vízzel képezett oldatával és 2,5 g metil-aminnal 95 °C-os autoklávban 5 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket II. aktivitású fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroformeleggyel eluáljuk. A közepes polaritású terméket tartalmazó frakciókat elválasztjuk. A kapott 1,2,3,4,4a.5-hexahidro-9-klór-3-metiI-7-(2-furil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint izopropanolban oldjuk és alkoholos sósavval elegyítjük. A kapott só izopropanolból dihidroklorid-hemihidrát. 0,1 mól izopropanol alakjában kristályosodik. Op.: >240°C. kitermelés: 0.8g. 8. példa 1.2.3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2-furil)-pirazino[l,2-a][1.4]benzodiazepin előállítása 1 g 7-kl0r-l-(ß-kl0r-etil)-2-(kl0r-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 40 ml metanolban 0,6 metil-aminnal 50°C-on 3 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatográfiás tisztítás után az erősebben poláros dm szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat elválasztjuk. 0,4 g dm szerinti vegyületet kapunk. 9. példa 1.2.3.4,4a.5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-[2-(N-metil)-pirrolil j-pirazino[ 1,2-a|[ 1.4]benzodiazepin előállítása 19g7-klór-I-(|vklór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-furil)-2.3-dihidro-lH-1.4-benzodiazepint 300 ml metanolban 15 g metil-aminnal autoklávban 95 ~C-on 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk és a nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloridkloroform-eleggyel eluáljuk. A kapott 1.2,3.4,4a.5- -hexahidro-9-klór-3-metil-7-[2-(N-metil)-pirrolil]-pirazinoj 1.2-a]-( 1.4]benzodiazepint etanolban etanolos sósavval reagáltatjuk. A kikristályosodó sót etanol-éter-elegyböl kristályosítjuk. A kapott dihidroklorid 0.75 mól vízzel kristályosodik. Op.: >230 CC. kitermelés: 13.4 g. 10. példa a) 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3.9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino-[ l.2-a][ 1.4]benzodiazepin és b) 1.2.3.4,4a.5-hexahidro-3.9-dimetil-7-(5-klór-2- furil)-pirazino[1.2-a][1.4]benzodiazepin előállítása 9.3 g 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3.9-dimetil-7-(2- -furil )-pirazino[ 1,2-a][ 1.4]benzodiazepin-6-oxidot (ezt a vegyületet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 150 ml kloroformban 17 ml foszfor-trikloriddal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és feldolgozzuk. A kapott nyersterméket II. aktivitású fokú alumínium-oxidon történő kromatografálással és metilénklorid-kloroform-eleggyel végzett eluálással szétválasztjuk. Az előfrakciókban 1.7 g kevésbé poláros 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3.9- dimetil-7-(5-klór-2-furiI)-pirazino[1.2-a][l,4]benzodiazepint (b-veevület) izolálunk, olaj alakjában V I Ezután 5 g erősebben poláros 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino[ 1,2 ,a][ 1,4] benzodiazepint (a-vegyület) kapunk. Az l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino-[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepint izopropa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
