186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
mért értékekkel. Az I. táblázatban a tesztvegyüle- A fenti tesztek eredményeit az I. táblázatban tek által előidézett meghosszabbítási faktort adjuk foglaljuk össze. A tesztvegyületet az előállítási meg. példa számával azonosítjuk. I. táblázat (I) általános kcpletú Apomorfin által előidézett Hexobarbital-narkózis idejének tesztvegyület mászóviselkedés gátlása meghosszabbítása í n Példa Dózis %-os Dózis Meghosszabbítási száma mg/kg gátlás mg/kg faktor 22. 8,1 50 37,7 1,5 >811 . 35. 9,8 35 9,8 2,1 >311 10a. 13,3 31 S42.2 0 >422 36. 22,3 34 á70,4 0 >704 63. 21,3 11 67,2 1,5 65. 22,4 12 9. 4,2 48 ^41,5 0 >893 41. 13,9 14 43,8 1,6 4. 2,9 70 ^ 13.8 0-440 51. 2,2 57 22.3 1,9 >704 55. 0.2 47 6.8 1,3 >315 09. (1.7 71 S28.0 0-420 '(1. 1 ■> 36 S39.6 0-790 "4. 5.3 7(1 33.0 2.0-730 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A dózis az adott hatóanyagtól és az eset összes körülményeitől függ. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. A hatóanyagot pl. tabletták, kapszulák, porok, szemcsék, drazsék, oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy kúpok alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos hordozóanyagok és/vagy segédanyagok felhasználásával történik. A szilárd ké! szítmények szervetlen (pl. talkum) vagy szerves (pl. tejcukor vagy keményítő) hordozóanyagokat és adott esetben szokásos tablettázási segédanyagokat (pl. síkosítónyagokat. mint pl. magnéziumsztearátot: kötőanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat stb.) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények szokásos hígítóanyagokat (pi. vizet, folyékony zsíros olajokat vagy paraffint) és adott esetben további segédanyagokat (pl. szuszpendáló szereket, mint pl. polioxi-etilénglikolt; emulgeáló szereket stb.) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az NMR-spektrum pontos elemzésével — igazoljuk. Az IR-spektrumban \ I a C=N sávokat az 1600 és 1630 cm-1 közötti / tartományban határozzuk meg. A II. táblázatban a sók esetében az adott esetben megkötött víz, aceton, etanol vagy más oldószer mennyiségét is feltüntetjük. 1. példa 30 l,2,4.4a-tetrahidro-9-klór-7-(3-tieniI)-5H-[l,4]oxazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin előállítása A) 92 g N,-(2-metoxi-etil)-N,-(4-klór-fenil)-2- -hidroxi-1.3-diamino-propán és 40 g trietil-amin 35 600 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 52 g tiofén-3-karbonil-klorid és 200 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 15 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása után a reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 40 118 g N,-(3-tienil-karbonil)-N2-(2-metoxi-etil)-N2--(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 141-142 °C. B) 10 g, az elózó bekezdés szerint előállított vegyületet 10 ml foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk 45 és olajfürdőn 16 órán át 120 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd jeget és utána vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázis feldolgozása után kapott nyersterméket éterből kristályosítjuk. 8 g 7-klór-l-50 -(|3-klór-etil)-2-(kIór-metil)-5-(3-tienil)-2.3-dihidro-lH-1.4-benzodiazepint kapunk. Op.: 115 — 116 °C. C) 11 g 7-klór-1-(ß-kl0r-etil)-2-(k!0r-metil )-5- -(3-tienil )~2.3-dihidro-1 H-1.4-benzodiazepin. 60 55 ml dioxán és 160 ml 4.5%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét 5 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása meflett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket kloroformból izoláljuk, majd 11. aktivitású alumínium-oxidon 60 kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk., A metilén-klorid eltávolítása után 6.5 g 1,2,4.4a-tetrahidro-9-klór-7-(3-tienil)-5H-[l.4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk olaj alakjában. Az olajos bázist alkoholos sósavval történő 65 reagáltatással alakítjuk hidrokloriddá. A sósavas sót izopropanolból kristályosítjuk. A kapott hidroklorid . 0,3 H20 207—212 °C-on olvad. 6
