186190. lajstromszámú szabadalom • Új, javított eljárás encainida előállítására
1 186 190 sára szolgáló, könnyen hozzáférhető alapanyagokból kiinduló eljárást a B-reakcióvázlattal szemléltetjük. A B-reakcióvázlaton a c) lépés mutatja be a hidrogénezési reakciósort. A B-reakcióvázlalon szemléltetett reakciósor a) lépésében az (V) képletü antranilsav-metil-észtert (IV) képletü p-anizoil-kloriddal reagáltatva (III) képletü N-(p-anizoil)-antranilsav-metil-észtert állítunk elő. Az a) lépéshez felhasznált alapanyagok a kereskedelemben beszerezhetők. A b) lépésben a (III) képletü N-(p-anizoil)-antranilsav-metiI-észtert. 2-pikolil-lítiummal (amelyet 2-pikolinból, diizopropil-aminból és n-butil-lítiumból állítunk elő) reagáltatjuk, és így (II) képletü 2-(2-piridil-acetií)-pánizs-anilidet kapunk. A (II) képletü 2-(2-piridil-acetil)-p-ánizs-anilid (I) képletü Encainiddá való átalakítása a c) lépésben egy új hidrogénezési reakciósor, amelynek segítségével a (II) képletü 2-(2-piridil-acetil)-p-ánizsanilidet közvetlenül, a köztitermékek elkülönítése nélkül redukálhatjuk (1) képletü Encainiddá. E hidrogénezési reakciósort a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy végezzük, hogy a (II) képletü 2-(2-piridilacetil)-p-ánizs-anilid sósavas sóját ecetsavban mint oldószerben, platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában három egyenértéknyi hidrogén felvételéig keverjük. Ezután a platina-katalizátort kiszűrjük, és helyette az elegvhez csontszenes palládium-katalizátort adunk. Ezután az elegyet melegítés közben, hidrogén-atmoszférában további két egyenértéknyi hidrogén felvételéig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül szobahőmérsékletre hütjük, hozzáadunk fölöslegben vett 37%-os formalínt, és az elegyet a hidrogén-felvétel megszűnéséig keverjük. A reakcióelegy feldolgozása útján közvetlenül Encainidehidrokloridhoz jutunk. Az itt ismertetett hidrogénezési reakciósor segítségével a jelen találmány szerinti eljárásban jó termeléssel, könnyen hozzáférhető és olcsó alapanyagokból kiindulva állíthatunk elő Encainidet. Ezenkívül a jelen találmány szerinti eljárást jól meg lehet valósítani a kémiai nagyipar szokásos berendezéseiben. Miután a jelen találmány szerinti eljárás során kevesebb köztitermékkel kell dolgoznunk, ezáltal ezen eljárás önköltsége kisebb mint a korábban leírt eljárásoké. Az Encainide előállítására szolgáló teljes szintézist előnyösen három lépésben hajtjuk végre, amelynek során a legegyszerűbb alapanyagokból (antranilsav-metil-észter, p-anizoi!-klorid és 2-pikolin) kiindulva állítjuk elő az Encaínide-hidrokloridot. A találmány szerinti eljárás egyes lépéseit az eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az alábbi módon hajtjuk végre: a) antranilsav-metil-észter és 50%-os nátriumhidroxid-oldat diklór-metán és víz kétfázisú elegyével készült, lehűtött oldatához, keverés közben hozzáadunk p-anizoil-kloridot, és az elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ily módon körülbelül 95%-os hozammal kapjuk a (III) képletü N-(p-anizoil)-antranilsav-metilésztert. b) 2-Pikolil-iítium (amelyet n-buiil-lítiumbói, diizopropil-aminból és 2-piko!inból állítunk elő) valamely semleges oldószerrel!, mint például tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatához keverés közben N-(p-anizoil)-antrani1sav-metil-észtert adunk, a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ily módon (II) képletü 2-(2-piridil-acetü)-p-ánizs-anilidet kapunk. c) A (II) képletü 2-(2-piridil-acetil)-p-ánizs-anili~ det ecetsavban, mint oldószerben valamely platinakatalizátor, mint például platina-oxid vagy csontszenes platina jelenlétében, három egyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük; ezután a platina-katalizátort csontszenes palládium-katalizátorra cseréljük, és a hidrogénezési további két egyenértéknyi hidrogén felvételéig folytatjuk; és végül a reakcióelegyhez fölöslegben vett 37%-os formaiint adunk, és a hidrogénezést a hidrogénfelvétel megszűnéséig folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az (I) képletü terméket közvetlenül, körülbelül 75%-os hozammal különítjük el. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. I. példa N(-p-Anizoil)-antranilsav-metil-észter (III) 529,8 g (3,505 mól) antranilsav-metil-észter és 294,4 g 50 súly%-os nátrium-hidroxid-oldat 3,6 1 diklór-metán és 1,8 1 víz kétfázisú elegyével készült oldatához jeges fürdőben, keverés közben olyan sebességgel hozzáadunk 627,8 g (3,680 mól) p-anizoil-kloridot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 10 °C-ot (a beadagolás időtartama: egy és egynegyed óra). Utána hagyjuk a reakcióelegyet 23 °C hőmérsékletre melegedni, 50 ml ecetsavval az elegy pH-ját 5-re állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves részt egyszer 0,8 ! 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 0,8 1 telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A fehér színű, szilárd maradékot 7,0 1 forró metanolból átkristályosítjuk. A terméket (III) csökkentett nyomáson, 70 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítva 959,7 g (hozam: 96,0%) fehér színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, op.: 122,5-124,5 °C. 2. példa 2-(2-Piridil-acetil)-p-ánizs-anilid (II) Egy száraz, nitrogénnel átöblített lombikba bemérünk 1,875 1 1,6 normál, hexános n-butil-litiumoldatot (3,0 mól). Az oldatot nitrogén-atmoszférában keverjük, és —45--40 °C-ra hűtjük, majd lassan hozzáadunk 1,5 1, 4 Â pórusméretű molekulaszűrőn szárított tetrahidro-furánt. Ezután 303,6 g (3,0 mól) diizopropil-amint adunk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen -30 °C fölé. Ezután, az elegy hőmérsékletét továbbra is -30 °C alatt tartva, hozzáadunk 307,3 g (3,3 mól) 2-pikolint. Ezután a hűtést megszüntetjük, és az elegyet lassan 10 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezalatt az anion teljesen 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
