186190. lajstromszámú szabadalom • Új, javított eljárás encainida előállítására
1 186 190 O átalakul, és a 2-pikoliÍ-Iítium teljes mennyisége újra feloldódik. Ezután az oldatot ismét —45--40 °C hőmérsékletre hűtjük (ekkor a narancsszínű, szilárd anyag újra kiválik), és az elegyhez olyan sebességgel adagoljuk hozzá 285,3 g (1,0 mól) N-(panizoil)-antranilsav-metil-észter (III) 1,9 1 vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a -30 °C-ot. A beadagolás után az elegyet lassan 25 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána pH-ját 500 ml ecetsavval 6-ra állítjuk, és keverés közben hozzáadunk 5,0 1 vizet. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a sárga színű, félszilárd maradékot egyszer 2,5 1 diklór-metánnal kivonatoljuk. A diklór-metános oldatot egyszer 1,0 1 vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 6,7 1 forró izopropanolban, az oldatot keverés közben 5± 5 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált sárga színű, szilárd anyagot kiszűrjük, izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson, 80 °C hőmérsékleten 6 órán át szárítjuk. A szűrietet betöményítjük és a betöményített oldatot lehűtjük, ily módon további terméket kapunk. A termék két generációja intenzív sárga színű anyag, amely vékonyréteg-kromatográfiásan (7,5 cm hosszú, indikátorral átitatott szilikagél lemezen, futtatóelegy: dikiór-metán és metanol 9 : 1 arányú elegye, a foltokat ultraibolya fényben észleljük) egységesnek mutatkozik. Összhozam: 306,7 g (88,5%), op.: 145-148,5 °C. 3. példa 2-(2-Piridil-acetil)-p-ánizs-anilid (II) előállítása nagy léptékben Egy 4541 térfogatú, rozsdamentes acélból készült reaktort vízmentes nitrogénnel átöblítünk, majd belemérünk 47 kg tetrahidro-furánt. A tetrahidrofuránt 5 °C hőmérsékletre, vagy ez alá hűtjük. Utána lassan hozzáadunk 37 kg 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatot (ez megfelel 5,62 kg, 87,6 mól n-butil-lítiumnak), olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 5 °C alatt maradjon. Ezután lassan hozzáadunk 8,9 kg (87,9 mól) diizopropil-amint, ugyancsak olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 5 °C alatt maradjon. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten lassan hozzáadunk 8,3 kg (89,1 mól) 2-pikolint. Egy másik reaktorban 7,7 kg (27 mól) N-(p-anizoil)-antranilsav-metil-észtert feloldunk 47 kg meleg (körülbelül 30 °C-os) tetrahidro-furánban. Ehhez az oldathoz lassan, úgy adjuk hozzá a fent leírt módon előállított 2-pikolil-lítium-oldatot, hogy az elegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A beadagolás után az elegyet körülbelül 20 °C hőmérsékletre melegítjük és negyedórán át keverjük. Egy 2270 1 térfogatú, üvegbéléses reaktorba bemérünk 135 kg vizet és 13,5 kg (224,6 mól) ecetsavat, az elegyet körülbelül 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd hozzáadjuk a fenti tetrahidro-furános oldatot. Az alsó, vizes részt leválasztjuk és kétszer 58 kg diklór-metánnal mossuk. A szerves részeket egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 143 kg izopropanolt adunk, és az elegyet felforraljuk. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére betöményítjük, majd körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer 6 kg izopropanollal mossuk. A terméket körülbelül 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva 8,25 kg (hozam: 89%) 2-(2-piridilacetil)-p-ánizs-anilidet (II) kapunk. 4. példa 2-(2-Piridil-acetil)-p-ánizs-anilid-hidroklorid (II- hidroklorid) 25,0 g (0,0722 mól) 2-(2-piridil-acetil)-p-ánizsandidet (II) enyhe melegítés közben feloldunk 500 ml tetrahidro-furánban. A sárga színű oldatot jeges fürdőbe hűtjük és hozzáadunk 6,5 ml (0,078 mól) 12 normál sósavat. A sárga szín eltűnik és azonnal fehér színű csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, tetrahidro-furánnal mossuk cs levegőn mt gszárítjuk. Ily módon 27,4 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, hozam: 99,3%, op.: 190,5-191,5 °C (bomlik). 5. példa 4-Metoxi-2’-[2-(l-meíií-2-piperidil)-etiI]-benzanílid (I), Encainide 53,5 g (0,1397 mól) 2-(2-piridil-acetil)-p-ánizsanilid-hidroklorid, 1,0 g platina-katalizátor (2,5-5%-os csontszenes platina vagy platina-oxid) és 1,0 1 ecetsav elegyét 23-25 °C hőmérsékleten, enyhe hidrogén túlnyomás mellett, 20 órán át erélyesen keverjük, ezalatt az elegy 0,43 mól (3,08 egyenérték) hidrogént vesz fel. Utána a katalizátort egy celit-ágyon kiszűrjük, a szűrletet visszaöntjük a lombikba és nitrogén alatt hozzáadunk 10,0 g 10%-os csontszenes palládiumot. Ezután az elegyet hidrogén-atmoszférában erélyesen keverjük, és 60±3 °C hőmérsékletre melegítjük. További 6,5 ón alatt az összes felvett hidrogén mennyisége 0,7 í mól (5,08 egyenérték, az elméletileg szükséges mennyiség 101,6%-a). Utána az elegyet 25 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 22,7 g formalint (37 súly%-os formaldehid oldat, ebben 8,4 g, 0,28 mól formaldehid van). Ezután a reakcióelegyet 20 órán át 23-25 °C hőmérsékleten hidrogén-atmoszférában erélyesen keverjük; ezalatt 0,1452 mól (1,04 egyenérték) hidrogént vesz fel. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletbő! az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz kétszer 200 ml izopropanolt adunk, és mindkét alkalommal az oldószert csökkentett nyomáson, 90 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az így kapott sűrű olajat feloldjuk 200 ml forró izopropanolban, az oldatot keverés közben beoltjuk tiszta Encainíddal (I) és 1 órára 10 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 2,0 ml izopropancHal mossuk, ily módon 36,6 g (hozam: 67,4%) terméket kapunk, op.: 181,5-184,5 °C. Az izopropanolos szűrletböl a termék további mennyiségét különíthetjük el, így az összhozam: 76,1% Encainide 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
