186171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid- tridigitoxozid-oximok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186171 2 II. ON/lop: ;) kiválasztás százalékos hányada a vizeletben 7 nap után. a vizelet- széklet 7 nap utáni össz-kiv álasztására vonatkoztatva Táblázni glikozid 1 11 digoxin 53 44 digitoxin 20 16 3"'-dehidro-dígitoxin-oxim 53 14 3"'-dehidro-digitoxin-metil-oxim 54 21 3"'-dehidro-digitoxin-etil-oxim 52 20 3''\12-didehidro-digoxín-bisz-metiloxim 45 21 1. példa 3' "-Dehidro-digiioxin-oxim 2 g 3"'-dehidro-digitoxint (1. Schmoldt és Rohloff. Arch. Pharm. 1977. 833 — 838. o.) 20 ml piridinben és 40 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 1 g hídroxil-amin-hidroklorjdot és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. Ezt követően vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat 2n kénsavoldattal, nátrium-karbonát-oldattai és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kloroform-metanoléter-eiegyböi kétszer kristályosítva 1.2 g 3'"-dehidro-digitoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 196— 199 °C. RDt: 0.90. 2. példa 3" ' - Dehidro-digitoxin-metil-oxim 1 g 3" -dehidro-digitoxin 20 ml piridinben oldunk. hozzáadunk 500 mg 0-metil-hidroxil-aminhidroklorídot. 1 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az I. példában megadottak szerint feldolgozzuk. A nyersterméket acetonból kristályosítva 870 mg 3'"-dehidro-digitoxin-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 246—249 °C. R[)i: 1.18. 3. példa 3"’- Dehidro-digitoxiii-etil-oxim 1 1 g 3'"-dehidro-digitoxint 10 ml piridinben oldunk. hozzáadunk 500 mg O-etil-hidroxil-aminhidrokloridot. 3 napon át szobahőmérsékleten .állni hagyjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Ezt követően kloroformmal kirázzuk és a kloroformos fázisokat 2n kénsav-oldattal. nátrium-karbonát-oldattai és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szá- 1 rítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket , ciklohexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítással 450 mg 3”'-dehidro-digitoxin-etil-oximot kapunk. Olvadáspont: 261 —265 °C. R„,:1,2X. 4. példa 3"' ,12-1 > ideit id ro-digoxin - d taxim 1 g 3”'.l2-didehidro-digoxint 20 ml piridinben és 20 ml etanolban okiunk, hozzáadunk 300 mg hidroxil-amin-hidrokloridot és 3 órán át visszato- Iy itó hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük, az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ezt követően a nyersterméket kloroform és metanol 1:1 arányú elegyében oldjuk, összekeverjük aktívszénnel (állati szén), kovasavgélen szűrjük, bepároljuk. majd aceton és éter elegyéból kristályosítjuk. Kitermelés: 620mg3''. 12-didehidro-digoxin-dioxim. Olvadáspont: 168—172 °C. R ,: 0.69. A kiindulási anyagként alkalmazott 3"'.12-didt hidro-digoxin új vegyidet. amely a következőképpen állítható elő: 10 g digoxint 400 ml jégecetben oldunk, majd szobahőmérsékleten 4 nap alatt részletekben 160 ml. 2%-os jégecetes króm-trioxid-oldatal elegyítjük. Ezt követően 1.5 liter kloroformmal hígítjuk. 250 — 250 ml 2n kénsavoldattal kétszer. majd"250— 250 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nversterméket 2% metanolt tartalmazó kloroformmal kovasavgélen frakcionáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform és éter elegvéből végzett kristályosítás után 6.5 g 3'".12-didehidro-digoxint kapunk. Olvadáspont: 206—210°C. 5. példa 3" ', 12-Didehidro-digoxin-bisz-metiloxiin l g 3''\12-didehidro-digoxint 20 ml piridinben és 20 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 500 mg O-metil hidroxil-amin-hidrokloridot. a 4. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból aceton és éter elegvéből végzett kristályosítás után 450 mg 3' ' '. 12-didehidro-digoxin-bisz-mctiloximot kapunk. Olvadáspont: 239-243 °C. R0: 1.35. 6. példa 3"', 12-Didehidro-digoxin-bisz-etiloxim 1 g 3'". 12-didehidro-dioxint 10 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 5(H) mg O-etil-hidroxil-amin-hidrokloridot. 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk. majd a nyersterméket heptán és metil-etilketon 3:1 arányú clegyévc! (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 430 mg 3" ’. 12-didehidro-digoxin-bisz-etiloximot kapunk. Olvadáspont: 241 —245 C. R,„: 1.43. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
