186171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid- tridigitoxozid-oximok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186171 2 7 példa '' -Dcludro-digoxin-nwiil-oxim l g 3’"-dehidro-digoxint 20 ml piridinben oldunk. hozzáadunk I20 mg O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot. 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az l. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyersterméket acctonból kristályosítva 820 mg 3"'-dehidro-digoxin-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 251—254 °C. RDp: 1.43. 8. példa 4' "-Acetil-3' "-dehidro-digitoxin-oxim 2 g 3”'-dehidro-digitoxin-oximot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 400 mg trietilén-diamint és 0.26 ml ecetsavanhidridet. és szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 150 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk és a kloroformos fázisokat vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 3:1 arányai elegyével (formamiddal impregnált) cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból etil-acetátból végzett kristályosítás után 620 mg 4”'-acetil-3”'-dehidro-digitoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 202—205 °C. Rnt: 1.09. 9. példa 4’"-Acetil-3 ' ' ' -dehidro-digitoxin-metil-oxim 2 g 3”'-dehidro-digitoxin-metil-oximot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 400 mg trietilén-diamint és 0.26 ml ecetsavanhidridet. a 8. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 2:1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 1.2 g 4 "-acetil-3 "-dehidro-digitoxin-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 233 — 236 °C. RDt: 1.32. 10. példa 4" '-Metil-3' ' '-dehidro-digitoxin-oxim 1.8 g 4”'-metil-3'"-dehidro-digitoxint 72 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 720 mg hidroxil-amin-hidrokloridot és 2 órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezt követően 900 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat vízzel mosuk. nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2; 1 arányai elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból aceton és éter clegyéből végzett kristályosítás után 1.05 g 4'"metil-3"'-dehidro-digitoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 193— 195 °C. R[)i: i n. A kiindulási anyagként alkalmazott 4'"-metil-3'" dehidro-digitoxin új vegyület. amely a következőképpen állítható elő: 8 ml piridin és 150 ml metilén-klorid elegyébe keverés közben, szobahőmérsékleten 6g króm-trioxidot adagolunk és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Lassan hozzáadjuk 8 g 4"'-metil-digitoxin 10 ml piridinnei és 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát, szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. Ezt követően 500 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk. a kloroformos fázisokat 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 2:1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform és éter elegyéből végzett kristályosítás után 4.2 g 4"'-metil-3”’-dehidro-digitoxint kapunk. Olvadáspont: 213—217 °C. 11. példa 4' ' '-Metil-3” '-dehidro-digitoxin-metil-oxim l g 4”'-metil-3'”-dehidro-digitoxint 5 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 250 mg O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot. majd a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket metanol és víz 5:2 arányú elegyéből kristályosítva 720 mg 4”'-metil-3'"-dehidro-digitoxin-metil-oximot kapunk. Olv adáspont: 171 —175 °C. RDl: 1.36. 12. példa 4' ' '-Metil-3 ' ' '-dehidro-digitoxin-oxim 1 g4”'-metil-3'”-dehidro-digoxint 10ml piridinben és 20 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 500 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket etil-acetát és éter elegyéből kristályosítva. 680 mg 4”'-metil-3”'-dehídro-digoxin-oximot kapunk. Olvadáspont: 159—163 °C. RDí: 1.74. 13. példa 4" '-Acetil-3” 1 2-didehidro-digoxin-bisz-metil-oxim 1 g 3”\12-didehidro-digoxin-bisz-metiloximot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 200 mg trietilén-diamint és 0,20 ml ecetsavanhidridet, majd a 8. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból éter és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 490 mg 4'”-acetil-3'”. 12-didehidro-digoxin-bisz-metiloximot kapunk. Olvadáspont: 126—130 "C. R„: 1.86. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
