186160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azino-rifamicin-származékok előállítására

1

186160

2

13,28; 13,95 és 14,06(5 [s, NH, 3 —OH].

I

MS: 850 (M + ).

Ri és R: jelentése n—CjHy-csoport : PMR (CDCIi):

3,045 [s, —OCH,]; 3,43<5 [s, —NCH3];

3,77<5 [bd, H (27)]; 4,9« [bd, H (25)];

5,145 [dd, H (28)]; 5,745 [dd, H (19)];

6,26(5 [d, H (29)]; 6,345 [d, H (17)];

1

6,59<5 [bdd, H (18)]; 7,1—7,5*5 [m, —NC6H5];-0,25<5 [d, -CH3 (34)]; 0,66(5 [d, —CH3 (33)]; 0,745 [d, -CH, (31)]; 1,00(5 [d, -CH3 (32)];

1,3—1,5(5 [m, -N(CH2CH2CH2 C//3)2];

1,795 [s, -CH3 (13)]; 2,075 [s, -CH3 (36)]; 2,115 [s, -CH3 (30)]; 2,245 [s, —CH3 (14)]; 3,055 [s, —OCHj]; 4,915 [d, H (25)];

5,085 [dd, H (28)]; 5,82d [dd, H (19)];

6,1-6,85 [m, H (17), H (18), H (29)];

7,775 [s, —CH= N—N = CH—)V] ; 9,035

I I

[s, —CH = N—N = CH—N] 11,97; 13,28; 13,81

1 I

és 13,935 [s, NH 3 —OH],

MS: 878 (M + ). Op.: 168—170 °C

Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig fenilcsoport:

PMR (CDC13):

—0,285 [d, —CH3 (34)]; 0,585 [d, —CH3 (33)]; 0,665 [d, -CH3 (31)]; 0,955 [d, -CH3 (32)]; 1,805 [s, -CH3 (13)]; 2,065 [s, -CH3 (36)]; 2,115 [s, —CH3 (30)]; 2,235 [s, —CH3 (14)];

I

8,375 [s, —CH= N—N = CH—N] ; 9,175

I I

10 [s, —CH = N—N = CH—N] ; 12,07; 13,25;

I I

13,78 és 13,875 [s, NH, 3—OH].

I

MS: 856 (M+). Op.: 170°C (bomlás).

15

Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig ciklohexilcsoport :

MS = 862 (M+) Op.: 227—231 °C (bomlás).

Rf = 0,38 diklór-metán és metil-alkohol 20:1 ará- 20 nyű elegyében.

A fenti példákban leírtak szerint kapott rifamicin-származékok in vitro aktivitását Gram-pozitiv és Gram-negatív mikroorganizmusokkal és Mycobacterium tuberculosis-szal szemben vizsgáltuk, sorozat-higításos módszert alkalmazva.

Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók, ahol az egyes példákban előállított új vegyületeket Rifampicinnal hasonlítottuk össze, és a számok a minimális gátlókoncentrációt (MÍG) jelentik 30 mcg/ml-ben megadva.

Mikroorganizmusok

1. példa

2. példa

3. példa

5. példa

6. példa

7. példa

8. példa

Rifampicin

K. pneumoniae

10

20

20

20

10

>20

20

10

P. vulgáris

10

20

10

20

10

>20

20

10

E. coli B

10

20

10

10

10

20

20

10

E. coli ginetta

10

20

10

10

10

20

20

10

E. coli Cl RifR

>200

200

200

>200

>200

>200

>200

>200

P. aeruginosa

5

20

10

10

10

10

10

10

S. abortivoequina

5

20

10

10

5

10

10

10

S. aureus 209 P

0,037

0,009

0,018

0,0022

0,18

0,037

0,018

0,018

S. foecalis

0,6

0,6

0,6

1,25

0,6

1,85

0,6

0,6

S. pyogenes

1,25

1,25

. 2,5

2,5

1,25

10

1,25

2,5

S. lutea

0,037

0,018

0,037

0,009

0,18

0,037

0,0045

0,037

S. aureus 209 P Rif

>200

>200

>200

20

>20—200

10

>20—200

>200

M. tuberculosis H37Rv

0,01

0,02

0,02

0,02

0,04

0,04

0,04

0,01

Felezési idő (T 1/2)

egereken, 10 mg/kg

hatóanyag orális

beadása után

~ 19—20 h

~ 5 h-4 h-24—30 h

—18 h-13 h-24 h

Mikroorganizm usok

9. példa

10. példa

10. példa Rí = R2 =

IIC4H9--10. példa Ri=R2 = íC3H?—

10. példa Rí =CH3,

r2=c6h5

10. példa Rí =CH3R2 = c6hu

Rifampicin

K. pneumonia

10

10

>200

20

20

10

10

P. vulgáris

10

10

>20—200

20

20

20

10

E. coli B

10

10

>200

10

>20—200

10

10

E. coli gineta

10

10

>20—200

10

>20—200

10

10

E. coli Cl RifR

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

P. aeruginosa

5

10

20—200

20

20

20

10

S. abortiboequina

5

5

10

5

20

10

10

S. aureus 209 P

0,0045

0,0045

0,018

0,009

0,039

0,075

0,018

S. focealis

0,6

0,6

2,5

0,6

0,6

1,25

0,6

S. pyogenes

1,25

2,5

20

2,5

—

2,5

2,5

S. lutea

0,0045

0,0045

0,018

0,018

0,075

0,075

0,037

5