186125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vicinális dihidroxialkil-xantén-származékok előállítására
186125 2 mérsékleten végezzük. A kvaterner ammóniumsók, így tetraetil-ammónium-halogenidek képesek katalizálni. Az (1) általános képletű vicinális dihidroxi-alkil-xantin-származékok a hidroxilcsoportok elhelyezkedésétől függően 1 vagy 2 aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így sztereoizomerek formában fordulnak elő. A találmány tárgyához tartoznak a tiszta sztereoizomer vegyületek, vagy e vegyületek elegyei is. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A szilárd vagy folyékony galenusi készítmények közül megemlítjük például a granulátumokat, porokat, tablettákat, drazsékat, mikrokapszulákat, kúpokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat, aeroszolokat, cseppeket, vagy injekciós célra szánt oldatokat, továbbá a késleltetett hatóanyagleadást biztosító készítményeket. A készítményekhez segédanyagként használhatunk segéd- és hordozóanyagokat, a szétesést és megkötést elősegíti, továbbá bevonó anyagokat, csúsztató anyagokat, a duzzadást fokozó anyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket, az oldást elősegítő anyagokat stb. Oldószerként használhatunk laktózt, mannitot, egyéb cukrot, talkumot, tejfehérjét, zselatint, keményítőt, cellulózt és ezek származékait, állati vagy növényi olajokat, polietilén-glikolokat és oldószereket mint például steril vizet. A készítményeket dózisegységekben állítjuk elő, ahol is minden egység az (I) általános képletű hatóanyag meghatározott adagját tartalmazza. A szilárd készítményeknél így tabletták, kapszulák, kúpok esetében az egyszeri dózis értéke 1000 mg is lehet, célszerűen azonban 50 és 300 mg között van; az injekciós oldatok ampullánként 200 mg-ot, célszerűen 20—100 mg-ot tartalmaznak. A bronchiális zavarok kezelésénél felnőtt betegeknél az (I) általános képletű vegyületek napi dózis értéke a hatástól függően 100 és 500 mg, célszerűen 200—300 mg között van az orális beadás esetében; a napi dózis értéke 20—150 mg, célszerűen 40—80 mg az intravénás alkalmazás esetében. Adott körülmények között a napi dózis értéke, fentieknél kisebb vagy nagyobb is lehet. A napi dózist 1 alkalommal vagy több kisebb dózisra elosztva több alkalommal adhatjuk be. A találmány szerinti (I) általános képletű xantin-származékokat tartalmazó készítmények egyéb szinergizmust azonban nem előidéző hatóanyagokat is tartalmazhatnak; ezek közül említjük meg az allergiaellenes-, vagy köhögésellenes szereket, a nyugtátokat, a perifériás értágító gyógyszereket, az antihisztamin hatású vegyületeket, vagy egyéb a bronchusgörcsoldó készítményeket, mint például a ßi szimpatomimetikumokat, vagy a paraszimpatolitikumokat. 1. példa 3-Et il- 7-(5,6-dihidroxi-hexilJ-l-propil-xantin a) l-Hidroxi-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán (1) képletű vegyület 830 g 1,2,6-hexántriol (97%-os) és 828 ml 2,2-dimetoxi-propán (98%-os) elegyéhez szobahőmérsékleten 5 perc alatt 3 ml 98%-os kénsavat csepegtetünk. 1 óráig az elegyet 25 °C-on keverjük, majd 30 g kálium-karbonátot adunk hozzá. További 1 óra hosszat keverjük az elegyet, majd ezt követően 10 cm-es töltött oszlop alkalmazásával vákuum desztillációnak vetjük alá. Hozam: 897 g (86%) Forráspont: (0,5 mbar) 83—87 °C. Törésmutató index: no : 1,4452 b) 2-Klór-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán (2) képletű vegyület 176.4 g l-hidroxi-5,6-izopropilidén-dioxihexánnak és 155 ml trietil-aminnak 1300 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 5—7 °C belső hőmérséklet mellett 77 ml tionilkloridot csepegtetünk mintegy 3 óra alatt. Fél órás utókeverés után az elegyet a kéndioxid fejlődés megszűnéséig 70 °C-ra melegítjük fel. (Mintegy 4 óra hosszat). Ezután az elegyet lehűtjük, majd a lecsapódott anyagot leszűrjük, és 100 ml toluollal mossuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 15 g kálium-karbonáttal hozzuk össze, majd vákuumba, töltött oszlopon keresztül desztilláljuk. Hozam: 149,6 g (77,6%) Forráspont: (0,15 mbar) 48—50 °C Törésmutató index: no : 1,4452 c) 3-Ethyl-7-(5,6-izopropilidénoxid-hexil)-xantin (3) képletű vegyület 360.4 g 3-etil-xantin, 409,2 g l-klór-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán és 284,7 g kálium-karbonát elegyét 3 liter dimetil-formamidban 2 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót csökkentett nyomáson betöményítjük; a maradékot 1,1 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, majd metilén-kloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal majd vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 94,5 g 3-etil-l,7-bisz-(5,6-izopropilidén-dioxid-hexil)-xantint kapunk mellékterméként. Az egyesített vizes-lúgos fázisokhoz keverés közben szobahőmérsékleten 33%-os kénsavat csepegtetünk, ily módon az oldat pH-ját 10 értékre állítjuk. A csapadékot leszűrjük, semlegesre mossuk, majd 100 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Hozam: 504 g (75,5%-os hozam) Olvadáspont: 123—124 °C CI6H24N404 (Ms: 336,4) képlet alapján az analízis: számított: C 57,13%; H 7,19%, N 16,66%, talált: C 56,92%; H 7,21%, N 16,68%. d) 3-Ethyl-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-l-propil-xantin (4) képletű vegyület 336.4 g 3-etil-7-(5,6-izopropilidén-dioxi-hexil)-xantint,151 g 1 bróm-propánt és 138 g kálium-karbonátot 48 óra hosszat 70 °C-os belső hőmérséklet mellett 1,5 liter dimetil-formamiddal keverünk. Az oldószer eltávolítása után (vákuumban) a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, ezt híg nátrium-hidroxiddal mossuk, majd a semlegesített és szárított metilén-klorid fázist bepároljuk. A maradékot kénsavval 0,5 pH értékre savanyítjuk, majd 2 óra hosszat, 100 °C hőmérsékleten hőkezeljük. Lehűtés után az elegyet semlegesítjük, csök5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 fi 5 6
