186107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotetrazin-származékok előállítására
! 186107 2 21. példa Az előző példákban hasonló módon eljárva állítunk elő 8-(allil-karbamoil)-3-(2-klóretil)-(3H)-imidazo-[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont [IR: 1750 cm-1; NMR (hexadeutero-dimetil-szulfoxidban): multiplettek 3,96; 5,06; és 5,84 ppm; triplettek 4,60; és 6,2 ppm; szingulett 8,78 ppm]. A szintézis 5-amino-4-(allil-karbamoil)-imidazolból 5-diazo-4-(allil-karbamoil)-imdazolon keresztül történik. Az 5-amino-4-(allil-karbamoil)-imidazolt 5-nitro-4-(alIil-karbamoil)-imidazol (olvadáspont 218— 22Q °C) titán-trikloridos redukciója útján állítjuk elő.. Referencia-példa (i) 2,0 g 5-nitro-imidazol-4-karbonsav és 2,67 g foszfor-pentraklorid keverékét keverés közben olajfürdőn 1 órán át 120 °C-on melegítjük. A kapott sárga ömledéket 60 °C-on és 0,1 Hgmm-en 30 percig bepároljuk. A termék 1,90 g 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo [l,5-a:l\5'-d] pirazin-5,10- -dion, sárga szilárd anyag, amely bomlás közben 249—251 °C-on olvad(ümax (kálium-bromid pasztillában): 1750 cm-1; m/e 278/M+)]. Windaus (Berichte 1923, 56, 684) és Gireva (Chem. Abstr. 59, 1622e) azonos módszerrel dolgozva, terméküket „5-nitro-imidazol-4-karbonsavklorid”-ként írták le. (ii) 60 ml 25 súly/térfogat%-os vizes dimetilamin-oldatot 0—5 °-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverés közben 6,0 g l,6-dinitro-5H,10H-diimidazo [,5-a:l’,5’-d] pirazin-5,10-diont adagolunk hozzá részletekben. A keletkező sötétvörös oldatot 2 órán át keverjük, majd 50°C-on és 10 Hgmm-en bepároljuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott narancsszínű oldatot 7 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék 6,6 g sárga szilárd anyagot 50 ml toluollal kiforraljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék 2,53 g 5(4)-nitro-4(5)-dimetilkarbamoil-imidazol, sárga kristályos anyag, mely 193—195 °C olvad. Elemanalízis: Talált: C 38,9; H 4,23; N 30,4%; C5H8N403-ra számított: C 39,1; H 4,38; N 30,4%. (iii) 1,62 g 5(4)-nitro-4(5)-dimetilkarbamoilimidazol 32 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatához 0,32 g platina-oxidot adunk, és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogén alatt rázatjuk. 3 óra alatt a hidrogén-felvétel teljes (flO ml). Az elegyet ezután aktív szénnel kezeljük ésjkovaföld szűrőn szűrjük. A sötétbarna szűrletet 5Ö°C-on és 0,1 Hgmm-en bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kiforraljuk. A termék 1,75 g nyers 5(4)-amino-4(5)-dimetil-karbamoil-imidazol, sötétbarna kristályos anyag, mely 179—181 °C-on olvad [vmaxíkáliurn-bromid pasztillában): 1595 cm-i; NMR (hexadeutero-dimetil-szulfoxid-ban): szingulettek 3,2; és 7,0 ppm], és kolloid platinával szennyezett, de a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható. (iv) 0,79 g nátrium-nitrit 5,7 ml vizes oldatát 5—10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1,75 g 5(4)-amino-4(5)-dimetilkarbamoil-imidazol 17,6 mi 1 mólos vizes ecetsavval készített oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. A keletkezett oldatot 4 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és 30°C-on és 10 Hgmm-en bepároljuk. A termék 1,59 g 4(5)-diazo-5(4)-dimetilkarbamoil-imidazol, narancsszínű kristályos anyag, amely bomlás közben 101—103 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 42,6; H 4,17; N 41,4%; GHzNsO-ra számított: C 43,6; H 4,27; N 42,4%. A jelen találmány oltalmi körébe tartozik továbbá azon gyógyszerészeti készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű tetrazin-származékot gyógyszerészeti hordozó-, bevonó- vagy egyéb adalékanyaggal együtttartalmaz. A klinikai gyakorlatban az I általános képletű vegyületek általában perorálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan, például intravénásán vagy intraperitoniálisan adagolhatók. Gyógyszerészetileg hatásos anyagok kikészítési módszerei ismeretesek és a megfelelő formát az orvos vagy a gyógyszerész olyan tényezők figyelembevételével határozhatja meg, mint az elérni kívánt hatás, a beteg testsúlya, kora, neme és fizikai állapota, és a hatóanyag tulajdonságai. A készítmények a gyakorlatnak megfelelően szilárd vagy folyékony hígítószereket, nedvesítő- és csúsztatószereket, tartósítószereket, illatosító és színező anyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. A perorális adagolásra szánt szilárd készítmények közé tartoznak a préselt tabletták, pirulák, diszpergálható porok és graulátumok. E szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot legalább egy inert hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, burgonyakeményítővel vagy tejcukorral keverve tartalmaznak. A készítmények az általános gyakorlatnak megfelelően az inert hígítókon kívül további adalékanyagokat, például csúsztatószereket, mint magnézium-sztearát, is tartalmazhatnak. A perorális adagolásra szánt folyékony készítmények közé tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenzíók, szirupok és elixírek, amelyek ismert inert hígítószereket, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Ezen inert hígítószereken kívül ezek a készítmények további adalék-anyagokat, például nedvesítő- és szuszpendáló szereket, például polivinil-pirrolidont, továbbá édesítő-, illatosító-, aroma- és tartósító anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti, per orális adagolásra szánt készítmények közé tartoznak továbbá az abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulák is, amelyek egy vagy több hatóanyagot hígítóik) és egyéb adalékanya(gok) hozzáadásával vagy anélkül tartalmazzák. A vaginális alkalmazásra szánt szilárd készítmények közé tartoznak az ismert módon kialakított pesszáriumok, melyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. A rektális alkalmazásra szánt készítmények közé tartoznak az ismert módon elkészíthető kúpok, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti, parenterális adagolásra szánt készítmények közé tartoznak a steril vizes, vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
