186107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotetrazin-származékok előállítására
I 186107 2 Alkalmazható nem vizes oldó- illetve szuszpendálószerek például a polietilén-glikol, dimetil-szulfoxid, növényi olajok, például olívaolaj és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Ezen készítmények ugyancsak tartalmazhatnak adaléka- 5 nyagokat, például tartósító- nedvesítő-, emulgáló- és diszpergáló szereket. Sterilizálásuk baktériumszűrőn való szűréssel, vagy besugárzással, vagy valamely sterilezőszernek a készítményhez való adagolásával oldható meg. Ugyancsak előállíthatók 10 steril szilárd készítményként is, mely közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy más steril injektálható közegben oldandó fel. A készítmények hatóanyag-tartalma különböző lehet, szükséges azonban, hogy az a kívánt hatás 15 eléréséhez megfelelő hatóanyagdózist biztosítsa. Természetesen különböző adagolási egységek nagyjából egyidőben is alkalmazhatók. Általában az injekciós adagolásra kerülő készítmények legalább 0,025 súly% hatóanyagot, a perorális adago- 20 Iásra kerülő készítmények legalább 0,1 súly% hatóanyagot kell tartalmazzanak. Az alkalmazott dózis függ a kívánt gyógyászati hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától. Az I általános képletű tetrazinszármazékok 25 rosszindulatú sejtburjánzások, például karcinoma, melanoma, szarkóma, limfóma és leukémia általában napi 0,1—200, előnyösen napi 1—20 mg/kg testsúly dózisokban alkalmasak. Az alábbi készítmény-példák illusztrálják a jelen 30 találmány szerinti gyógyszerészeti készítményeket. /. Készítmény-példa Parenterális adagolásra alkalmas oldat készíthető az alábbi összetevők felhasználásával: 8-karbamoil-3-/2-klór-etil/-/3H/-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on 1,0 g Dimetil-szulfoxid 10 ml Arachis olaj 90 ml A 8-karbamoil-3(2-klóretil)-(3H)-imidazo[5,l-d]l,2,3,5-tetrazin-4-ont a dimetil-szulfoxidban oldjuk és hozzáadjuk az arachis olajat. A kapott oldatot aszeptikus körülmények közt 10 ml-es ampullákba szétosztjuk, az ampullákat lezárjuk. 10 ampullát kapunk, mindegyik 100 mg 8-karbamoil-3-(2-klóretil)-(3H)-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ont tartalmaz. Hasonló, parenterális adagolásra alkalmas oldatokat tartalmazó ampullák hasonló módon állíthatók elő más I általános képletű vegyületek felhasználásával is. 2. Készítmény-példa Pe'orális adagolásra alkalmas kapszulákat állítunk elő oly módon, hogy 8-karbamoil-3-(2-klóretil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont 2- -es méretű zselatin kapszulákba mérünk be, 10 mgot kapszulánként. Hasonló kapszulák állíthatók elő más, I általános képletű vegyületek, illetve más, alkalmas méretű kapszula felhasználásával is. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű (3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-származékok — ebben a képletben R1 jelentés legfeljebb 5 szénatomos, egyenes 40 vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, és az alkilcsoport egy-két halogénatommal, egy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szub 45 sztituált fenilcsoporttal helyettesített lehet, vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport; és R2 3 jelentés karbamoil-csoport, amely nitrogénatomján egy vagy két, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 50 alkenilcsoporttal helyettesített lehet — azzal jellemezve, hogy II általános vegyületet — a képletben R2 jelentése a fent megadott — III általános képletű izocianáttal reagáltatunk — ebben a képletben R1 jelentése a fent megadott —. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 adott esetben klór-, fluor- és/vagy brómatommal vagy egy metoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcso- 60 port és R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 a fenti megadott, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R' ebben az 65 igénypontban megadott. 3. Áz 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 8-karbamoil-3-(l—4 szénatomos alkil)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot (1—4 szénatomos alkilj-izocianáttal reagáltatunk. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 8- -karbamoil-3(2-bróm-, illetve 2-klór-etil)-(3H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot (2-bróm-, illetve 2-klór-etil)-izocianáttal reagáltatjuk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-(klór-etil)-8-(metil-karbamoil)-3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-5(4)-(metil-karbamoil)-imidazolt (2-klór-etil)-izocianáttal reagáltatunk. 6. \z 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-allil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot allil-izoc'anáttal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-ciklohexil-8- -karbamoil-(3H)-imidazo[5, l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazoI-5(4)-karbonsav-amidot ciklo-hexil-izocianáttal reagáltatunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-benzil-8-k arbamoil-(3H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5- -tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot benzil-izoc anáttal reagáltatunk. 7
