186078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására
186078 2 az új forma esetén átlagosan nagyobb értékek állapíthatók meg. A 2. ábra azt mutatja, hogy szabályozott felszabadulás esetén a vérszint maximumok csak jelentéktelen mértékben magasabbak, mint a jelenleg forgalomban lévő készítmények esetén. Ez a maximum azonban lényegesen hosszabb ideig tart, azaz a dipiridamol ilyen formákban gyógyászatilag sok, kai hosszabb ideig hat anélkül, hogy a mellékhatások kockázata növekedne. Az egyes kísérleti személyek plazmaszintjének ; tanulmányozásából kitűnik, hogy elsősorban a ke, reskedelmi készítmény alacsony értékeinél és az esetenként jelentkező felszívódás elmaradásánál („non-absorbern”) a vérszint nagyon magas növekedése lép fel (3. ábra), míg azoknál a kísérleti személyeknél, akiknél a kereskedelmi készítmény hatására jó plazmaszint alakul ki, viszonylag csekély növekedés mutatkozik. Ezáltal a kezelési nehézségeket okozó, egyébként szokásos vérszint ingadozások jelentősen csökkennek. Ez a tény megállapítható a kereskedelmi készítmény és a találmány szerinti készítmény I. táblázatban feltüntetett variációs hányadosainak összehasonlításából is. A 0,25 óránál meghatározott érték kivételével (ezt az értékét a kapszula feloldódása szabja meg) az új készítmény variációs hányadosai körülbelül 60%-kai kisebb értéket mutatnak. I. táblázat A kereskedelmi készítmény és az új készítmény variációs együtthatóinak összehasonlítása Időpont Variációs együttható, % Kereskedelmi készítmény (standard átlagértékkel) Találmány szerinti készítmény 0,25 92,4 141,1 0,50 120,9 45,0 0,75 63,2 15,8 1,00 59,6 17,0 1,33 58,1 18,5 1,83 54,7 20,7 2,33 55,4 23,3 3,00 50,6 31,0 4,00 60,6 31,0 5,50 61,4 43,6 8,00 61,6 28,1 A 4. ábra azt mutatja, hogy az új készítményeknél az adagot 75 mg-ról 50 mg-ra — azaz 33%-kal — csökkentve a jelenlegi kereskedelmi készítménynek megfelelő plazmaszint alakul ki. Az ábrákon MCG/ML jelentése mikrogramm/milliliter. A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak. 1. példa 3 kg dipiridamolt összekeverünk 6,3 kg fumársawal és a keveréket megnedvesítjük 2 kg 15%-os alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal. 40 °C-on való szárítás és szitálás után a granulátumot összekeverjük 300 g polivinil-pirrolidon porral és 100 g magnézium-sztearáttal. A nagy tablettákká préselt keveréket száraz granuláló berendezésben széttördeljük és szitáljuk. A 0,4—1,0 mm-es granulátumfrakciót használjuk fel, ezt kemény zselatin-kapszulákba töltjük. A dipiridamol in vitro hatóanyag felszabadulása. Körülményük: USP XX paddle-módszer, 100/perc, 37 °C (ha mást nem adunk meg, az in vitro felszabadulást mindig ilyen körülmények között vizsgáltuk) pH = 1,2 USP gyomornedv pH = 4,0 1 Mcllvain-puffer. pH = 6,0 J Bemérés: 75 mg (a dipiridamolra vonatkoztatva). Dipiridamol' felszabadulása pH-érték 50% >90% 1,2 3 perc 8 perc 4,0 4 perc 12 perc 6,0 5 perc 15 perc 2. példa 45 kg dipiridamolt, 45 kg fumársavat és 9 kg polivinil-pirrolidont 20 percig Kubus-féle keverőben keverünk. Hozzáadunk 0,5 kg magnéziumsztearátot és még 5 percig keverjük. A keveréket forgóprésbe juttatjuk, amely után száraz granuláló berendezés és szita van kapcsolva. A 0,4—1,0 mmes frakciót használjuk fel. A finomabb részeket visszavezetjük és újból préseljük. A granulátumot a kívánt adagolástól függően megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. A dipiridamol felszabadulása pH-érték 50% >90% 1,2 6 perc 12 perc 4,0 7 perc 20 perc 6,0 7 perc 25 perc 3. példa 30 kg dipiridamolt, 30 kg fumársavat, 29 kg poliakrilsavat (kereskedelmi neve: Carbopol 940), 1 kg magnézium-sztearátot pontosan a 2. példában leírt módon granulátumokká dolgozunk fel. A dipiridamol felszabadulása pH-érték 50% >90% 1,2 12 perc 25 perc 4,0 15 perc 40 perc 4. példa 2,5 kg dipiridamolt, 5,0 kg fumársavat, 1,3 kg hidrogénezett ricinusolajat (kereskedelmi neve: Cutina HR), 0,1 kg pirogén kovasavat (kereskedelmi neve: Aerosil) pontosan az 1. példában leírt módon granulátumokká dolgozunk fel. A dipiridamol felszabadulása pH-érték 50% 75% >90% 1,2 28 65 105 perc 4,0 34 72 123 perc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
