186078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására
186078 2 5. példa 8,5 kg dipiridamolt összekeverünk 9,0 kg betain-hidrokloriddal és a keveréket megnedvesítjük 2,2 kg 10%-os izopropanolos polivinil-pirrolidon oldattal. 40 °C-on való szárítás és szitálás után a granulátumot összekeverjük 100 g magnéziumsztearáttal és 230 g pirogén kovasavval (Aerosil). A tablettákká préselt keveréket granulátumokra széttördeljük; a 0,4—1,2 mm-es frakciót használjuk fel. A dipiridamol felszabadulása pH-érték 50% >90% 1.2 5 perc 9 perc 4,0 7 perc 14 perc Közel azonos eredményekhez jutunk, ha betainhidroklorid helyett nátrium-hidrogén-szulfátot alkalmazunk. 6. példa 200 kg, 0,5—0,8 mm-es, gömbszerű kristályformájú borkősavat forgó üstben 5%-os alkoholos hidroxi-propil-metil-cellulóz oldattal izolálunk. Minden esetben 10%-os alkoholos polivinilpirrolidon oldattal megnedvesítve 8 sr dipiridamol és 2 sr fumársav finoman porított keverékét addig szórjuk bele, míg a szemcsék szabadon gurulnak. Rövid szárítási szakasz után ismét ragasztóoldatot permetezünk be, majd további port adunk hozzá, összesen 150 kg porkeveréket adagoltunk és ehhez körülbelül 75 kg ragasztóoldat szükséges. A hatóanyagszemcsék 0,6—0,9 mm-esek, 33% hatóanyagot és 64% szerves savat tartalmaznak. A szemcséket az utolsó poradagolás után jól megszárítjuk. A dipiridamol felszabadulása pH-érték 50% >90% 1.2 2 perc 3 perc 4,0 2 perc 3 perc 6,0 2 perc 4 perc Indítómagként még cukorgolyócskákat (Nonpareille) vagy a következő savakat, illetve savas kémhatású anyagokat alkalmazzuk: citromsav, aszkorbinsav, almasav, borostyánkősav, nátrium-hidrogén-szulfát, betain-hidroklorid, az említett több bázisú szerves savak mononátrium- vagy káliumsói. A felviendő porkeverék savas komponenseként fumársav mellett az összes említett, savas kémhatású anyag felhasználható, előnyösen fumársav, borostyánkősav és betain-hidroklorid. Az említett savas anyagok keverékei is használhatók. A dipiridamol és a savas kémhatású anyag aránya a magokra felviendő keverékben a fent említett 8:2 arány mellett még a következő lehet: 10:0; 9:1; 7:3; 6:4; 5:5; 4:6; 3:7; 2:8; 1:9. Az indítómagra felvitt porkeverék mennyisége is változtatható. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a szemcséknél 1 mól dipiridamolra legalább 5 egyenérték savas segédanyagot alkalmazzunk. 7. példa Örvényréteges granulálóban 14 kg dipiridamolt, 0,5 kg pirogén kovasavat (kereskedelmi neve: Aerosil), 0,7 kg kukoricakeményítőt, 2,5 kg porított polietilén-glikol 6000-et és 25 kg borostyánkősavat 70 °C-on 2 óra hosszat örvényeltetünk. Lehűlés után 1,0 mm lyukbőségű szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,4% magnézium-sztearátot és kemény zselatinkapszulákba töltjük. A dipiridamol felszabadulása kemény zselatinkapszulákból pH-érték 50% >90% 1,2 9 perc 18 perc 4,0 12 perc 22 perc Borostyánkősav helyett fumársav, nátrium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-tartarát is használható. A dipiridamol és a sav, illetve a savanyú só arányát a megadott határok között a keverék összetételének változtatásával módosíthatjuk. 8. példa A 6. példa szerint előállított 1,9 kg dipiridamol-szemcséket terelőkkel ellátott, gyorsan forgó, drazsírozó üstben megpermetezzük 1:1 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült 10%-os hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-ftalát oldattal (kereskedelmi neve: HP 55). Lágyítóként triacetint adunk hozzá. 4 s% bevonat esetén a hatóanyag felszabadulás a következő : pH-érték 25% 50% 75% 90% 1,2 19 perc 40 perc 63 perc 87 perc 4,0 17 perc 35 perc 64 perc 90 perc 5,0 14 perc 30 perc 55 perc 85 perc 9. példa 5 kg dipiridamolból, 2,5 kg porított polietilénglikol 6000-ből, 3 kg fumársavból, 2 kg borkősavból és 0,3 kg pirogén kovasavból (kereskedelmi neve: Aerosil) granulátumokat állítunk elő. Szitálás után hozzákeverünk 0,2 kg magnézium-sztearátot és 10 mm-es bikonvex magokká préseljük: egy mag súlya: 260 mg = 100 mg dipiridamol/mag. Alapos pormentesítés után a magokat drazsírozó üstben diffúziós membránnal látjuk el. A magokat metakrilsav és metakrilsav-észter keverékpolimerizátum (Eudragit S(R)) és hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55(R)) 2:8 arányú oldatával permetezzük (aceton és izopropanol 1:1 arányú elegyében). A száraz lakkra vonatkoztatva lágyítóként 25% polietilén-glikol 6000-et és kívánt esetben színezőlakkot és talkumot adunk hozzá. 4 s% bevonathányad esetén a következő felszabadulási értékeket kapjuk : pH-érték 25% 50% 75% 90% 1,2 25 perc 44 perc 68 perc 95 perc 4,0 30 perc 40 perc 74 perc 105 perc 6,0 27 perc 39 perc 54 perc 77 perc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
