186078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására
186078 2 kai, továbbá csúsztatószerrel közvetlenül tablettázható keverékké is feldolgozható, és ezt tablettamagokká préseljük, majd lakkal vagy ízt álcázó bevonattal látjuk el. Természetesen a hatóanyag egy, illetve több savas segédanyaggal először nedvesen, majd szárazon granulálható, majd további segédanyagok hozzákeverése után a granulátomokat tablettamagokká préselhetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal nedves vagy száraz granulálással először granulátummá alakítjuk, és ehhez adjuk a savas segédanyagokat, valamint a csúsztatóanyagot és végül a masszát tablettamagokká préseljük. Különösen alkalmas savnak bizonyult a fumársav. Ez a sav fiziológiailag teljesen ártalmatlan, jól préselhető és a dipiridamollal nem képez higroszkópos keveréket. A találmány szempontjából jelentős csekély oldhatósága; ez gondoskodik arról, hogy a gyomor- és bélrendszerben a granulátum magja körül mindig kielégítő savas mikroszféra legyen jelen, amelyben a nehezen oldódó dipiridamol biztosan és teljesen feloldódik. Ha gyógyászati okokból csökkentett, de széles vérszint maximum kívánatos, elérésére számos galenikus lehetőség van. Amint az 1. és 2. példa mutatja, a savadalék növelése gyorsítja a dipiridamol felszabadulását, csökkentése (2. példa) viszont lassítja a hatóanyag felszabadulását. A dipiridamol granulátumok további kiviteli alakjai abban különböznek, hogy a vízben jól oldódó kötőszerek, így polivinil-pirrolidon mellett víz jelenlétében nyálkaképző segédanyagok vagy éppen víztaszító segédanyagok keverhetők a dipiridamolhoz és a savas segédanyaghoz. Amint a 3. és 4. példában a hatóanyag felszabadulás eredményei bizonyítják, részben a hatóanyag felszabadulásának jelentős elhúzódása — körülbelül 2 óra időtartamig — lép fel. Ha azonban a dipiridamol vérszintjének nagyon gyors növekedése kívánatos, akkor a savadalék növelése mellett vagy a granulátum szemcseméretének csökkentése (a felület növelése) mellett különösen előnyösen a sav jellege változtatható. Különösen a borkősav, citromsav, almasav, aszkorbinsav stb. fokozott oldékonysága alapján a dipiridamol in vitro 5 percen belül teljesen és a közeg pH- értékétől függetlenül feloldódik (lásd 6. példa). A dipiridamol vagy savaddíciós sója és a sav kombinációja tabletta alakjában is meglepően egyszerű módon valósítható meg. Kitűnt, hogy a szokásos tablettázási segédanyagok jelenlétében is a tablettázáshoz alkalmazott préselési művelet elegendő a hatóanyag és a hozzáadott sav megfelelően bensőséges mechanikai kapcsolatának létrehozásához. A tablettákra vonatkozó példák (lásd a táblázatokat az 5. és 6. oldalon), amelyekben 40, illetve 80 mg borkősavat alkalmaztunk 75 mg dipiridamolra (10. példa), valamint a 11. és 12. példák, amelyek azonos hatóanyagtartalom mellett 60, illetve 120 mg fumársav alkalmazását mutatják be, megvilágítják az előbb mondottakat. Az íz miatt a tablettákat mindig vékony hidroxipropil-metil-cellulóz réteggel látjuk el. A jobb feldolgozhatóság érdekében (higroszkópos viselkedés ellen) a 10. példában bevont borkősavat használtunk fel. In vitro oldódási vizsgálatok nem mutattak jelentős eltérést a bevont és a bevonat nélküli borkősav között. Anélkül, hogy további példákban részleteznénk, a szakember számára könnyen érthető, hogy a hozzáadott segédanyagok jellegének és mennyiségének, a savas segédanyag jellegének és mennyiségének megválasztásával, az előállítási módszerrel (granulátum részecskeméret) a dipiridamol hatóanyag felszabadulása tág határok között a gyógyászati követelményeknek megfelelően szabályozható. A segédanyagként alkalmazott polivinil-pirrolidon, hidrogénezett ricinusolaj és poliakrilsav mellett egyéb segédanyagok, így metil-, etil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-metil-celiulóz is használható. Ezenkívül a dipiridamolt vagy savaddíciós sóját és savas segédanyagot tartalmazó keverékek a kívánt felszabadulás elérése érdekében szerves oldószerekben oldott zsírokkal vagy a gyomornedvnek ellenálló lakkokkal, így cellulóz-acetát-ftaláttal, sellakkal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttai együtt granulálhatok, majd préselhetők és ismét granulátumokká tördelhetők. Ha gyógyászati okokból nagyobb dipiridamol adagok szükségesek és esetleges mellékhatások miatt a nagy vérszínt csúcsok elkerülendők, a találmány szerint ezek elsősorban a 8. és 9. példákban leírt formákkal valósíthatók meg. Például 100 mg feletti dipiridamol adagolása esetén az említett formákkal a nagyon magas vérszintcsúcsok helyett a vérszint maximum elnyújtása valósítható meg. Mivel ezek a formák a hatóanyagot szabályozott módon, például 1 és 2 óra között adják le, a kis részecskék már nagyrészt a duodénumban találhatók, azaz 4,0 pH-érték fölötti tartományban. Ezért ezek a formák a hatóanyagot olyan pH közegben kell, hogy szabaddá tegyék, amelyben a hatóanyag biológiai értelemben gyakorlatilag már nem oldható. Ha a dipiridamol felszabadulását még jobban késleltetjük, azaz a kis dipiridamol egységek az alsóbb bélszakaszokba jutnak, akkor a teljes feloldódás és felszívódás már nem valósul meg. A dipiridamol felszívódásának optimumát úgy érjük el, hogy — a találmány értelmében — a savas segédanyag jellege és mennyisége, az adalékanyagok jellege, a feldolgozás módja közötti összefüggések alapján a beállítandó hatóanyag felszabadulást pontosan meghatározzuk. A találmány szerinti készítmények in vivo vizsgálata embereken. Az összes vizsgálatot egészséges, önkéntes személyeken, főleg ún. „cross over” kísérletben végeztük. Mivel a dipiridamolnak csak nagyon csekély mennyisége válik ki a vizelettel, biológiailag elfogadható paraméterként kizárólag a fluorescens-méréssel meghatározott plazmaszintet értékeltük. Embereken az 1., 6., 8., 10., 11. és 12. példák szerinti galenikus készítményeket vizsgáltuk. Tekintettel arra, hogy in vivo a találmány szerinti új perorális és nem késleltetett formák egymástól lényegesen nem különböznek, az ábrákon csak az 1., 6. és 8. példák eredményeit mutatjuk be. Az 1. ábra 12 kísérleti személy plazmaszintjét mutatja 75 mg dipiridamol oldat beadására az 1. példa szerinti kapszulával összehasonlítva. Kitűnik, hogy rövid késlekedés után (lag time) — amelyet feltételezhetően a kapszula oldódása okoz, — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (30 35 4
