186074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-5alfa-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására
186 074 2 anyag csapódik ki, amelyet 300 ml dietil-éterben extrahálunk. Az éteres kivonatot 3x300 ml vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítva 25,49 g 16ß-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2/J,17/í-diol-2-acetátot kapunk; olvadáspontja: 162—166°C, 0,45%-os kloroformos oldatának fajlagos forgatóképessége: [a] =+29,1°. e) 16ß-(l-piperidinil)-5a-androsztän-2ß,I7ß--diol előállítása 60 ml 4N nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 25,49 g 16y3-(l-piperidinil)-5a-androsztán-^!?,17/7- -diol-2-acetátnak 120 ml metanollal készített oldatához. Az oldatot visszafolyatós hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Amikor az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 200 ml vizet adunk hozzá, ekkor a termék kicsapódik. A kivált anyagot leszűrjük, majd 3x200 ml vízzel mossuk. A szilárd nyerstermék 150 ml dietiléterrel készített oldatát 2x200 ml vízzel semlegesre mossuk, az éteres fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott fehér, szilárd anyag metanol/aceton elegyből átkristályosítva 17,51 g 16ß-( 1 -piperidiniI)-5a-androsztán-2/?, 17/?-diolt ad ; op.: 215—219 °C; [a]D=+36,l° (c = 0,48%; CHCh). f) 16ß-(l-piperidmil)-5a-androsztän-2ß, 17ß-diol-17-acetát előállítása 14,0 g 16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2/?,17/?-diolt 280 ml piridinben feloldunk és az oldathoz állandó keverés közben 5,25 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet jég-vízfürdő segítségével 5 °C alatt tartjuk. Amikor a reagens hozzáadása befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 2 óra elteltével cca. 120 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, hogy annak pH-ját 7 fölé emeljük, ezután a csapadék formájában kivált terméket 100 ml diklór-metánba rázzuk át. A diklór-metános extraktumot 3x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítva 14,38 g 16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2/5,17y3-diol-17-acetátot kapunk, olvadáspont: 239—240 °C; 0,53%-os kloroformos oldatának fajlagos forgatóképessége pedig: [a]D = +25,5°. g) 17ß-acetiloxi-16ß-(l -piperidinil)-5a-androsztári-2-on előállítása 250 ml acetonban 14,0 g 16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2/?, 17/?-diói-17-acetátot szuszpendálunk, majd keverés közben a szuszpenzióhoz cseppenként 21,0 ml 8N Jones-reagenst adunk, miközben az elegyet jeges vízfürdővel cca. 5 °C-ra hűtjük. A reagens hozzáadása után a hűtőközeget eltávolítjuk, de a kevertetést 3 óra hosszat folytatjuk. Ezután 100 ml telített nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával a pH-t kb. 9-re emeljük és a terméket 150 ml diklór-metánnal az elegyből extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist 3x150 ml vízzel semlegesre mossuk, majd MgSCVtal megszárítjuk. A víztelenített oldatot éter fokozatos hozzáadása mellett betöményítjük, így 12,2 g 17/?-acetiloxi-16ß-( 1 -piperidinil)-5or-androsztán-2-ont kapunk ; op.: 165—167 °C, fajlagos forgatóképessége (0,45%-os kloroformos oldatban): [g]d= +44,6°. h) 2ß, 16ß-bisz(l-piperidinil)-5a-androsztän-17ß-ol előállítása 36 ml piperidin és 12 ml hangyasav elegyében 8,24 g 17/?-acetiloxi-16/?-( 1 -piperidinil)-5o-androsztán-2-ont oldunk fel; az oldatot (oxigénmentes) nitrogén-atmoszférában, visszafolyatós hűtő alkalmazásával 4,5 óra hosszat forraljuk. Amikor az oldat szobahőmérsékletre lehűlt, 50 ml vizet adunk hozzá, ily módon a termék kicsapódik. A csapadékot leszűrjük és vízzel (300 ml) jól kimossuk. A nyersterméket 60 ml dietil-éterben feloldjuk, az oldatot 2x100 ml vízzel mossuk, az éteres fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük, majd szárazra pároljuk. A maradék acetonból történő átkristályosítása 4,17 g 2ß,16/?-bisz-(l-piperidinil)-5G-androsztán-17/ff-olt eredményezett. Op.: 176—181 °C, [a]D= +41,3° (c = 0,59%; CHCI3). i) 2ß, 16ß-bisz(l-piperidinil)-5a-androsztán-17ß-ol-acetät előállítása 75 ml vízmentes piridinben 3,77 g 2/?,16/?-bisz(l-piperidinil)-5or-androsztán-17/3-olt feloldunk és az oldathoz 1,21 ml ecetsavanhidridet adunk úgy, hogy az elegy hőmérséklete 0—5 °C között maradjon és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszára félretesszük. A termék kicsapása céljából az elegyhez 40 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a kivált csapadékot szűrjük és 200 ml vízzel jól kimossuk. A nyerstermék 50 ml dietil-éterrel készült oldatát 2x100 ml vízzel ismételten mossuk, az oldatot MgSCMal vízmentesítjük és betöményítjük. 3,91 g 2ß,16/3-bisz-(l-piperidinil)-5a-androsztán-17y8-ol-acetátot kapunk; op.: 156—161 °C, fajlagos forgatóképessége: [o:]d = +28,7° (0,47%-os kloroformos oldatban). j) 1-[17ß-acetiloxi-2ß-(l-piperidinil)-5a-androsztän-16ß-il]-l-metil-piperidinium-bromid előállítása 10 ml vízmentes diklór-metán és 10 ml vízmentes dietil-éter elegyében 1,0 g 2ß>16y3-bisz(l-piperidinil)-5a-androsztán-17/3-ol-acetátot oldunk fel, s az oldathoz 1,5 g metil-bromidot adunk. Az oldatot ampullába töltjük, leforrasztjuk és szobahőmérsékleten 7,5 óráig félretesszük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson, hevítés nélkül eltávolítjuk s az eljárás eredményeként nyert fehér, szilárd anyagot 8 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz 30 ml vízmentes dietil-étert öntünk, amikor is a nyerstermék (0,3 g) leválik. Az anyalúgból kivált anyagot a fenti eljárásnak megfelelően ismételt kezelésnek vetjük alá 1,5 g metil-bromiddal, majd 7,0 ml vízmentes diklór-metánban 7,0 ml vízmentes dietil-éter hozzáadásával úgy, hogy egy további 0,3 g-nyi mennyiségű nyerstermékhez jussunk. Az eljárást még egyszer megismételjük, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
