186074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-5alfa-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására
! 186074 2 ebben az utolsó lépésben még 0,25 g nyersterméket nyerjünk ki. A három sarzsot egyesítjük és diklór-metán/acetonból átkristályosítjuk, melynek eredményeként végül 0,30 g l-[17/?-aceti!oxi-2/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-16/?-il]-l-metil-piperidinium-bromidot kapunk. Op.: 213—219 °C. [a]D =—19,5° (0 = 0,36*70-05 kloroformos oldat). Az anyalúgokból kinyert anyag kromatografálásával (savval átmosott AI2O3 oszlopon) monokvaterner vegyületet, l-[17/?-acetiloxi-16/?-(l-piperidiniI)-androsztán-2/3-ilj-1 -metil-piperidinium-bromidot [op.: 206—211 °C [o]S = +73° c = l,2%; diklór-metánban)] és egy kis mennyiségű biszkvaterner vegyületet (lásd a II. példát) kapunk. II. példa a) 1,1'-fl 7ß-acetiloxi-androsztän-2ß, I6ß-diil]-bisz[I-metil-piperidiniumJ-dibromid előállítása 20 ml vízmentes diklór-metánban feloldott 1,0 g 2/?,16/S-di-(piperidinil)-5a-androsztán-17/?-ol-ace-tát oldatához 2,0 g metil-bromidot adunk, majd az oldatot Ieampullázzuk. Két és fél nap elteltével hevítés nélkül elpárologtatjuk az oldószert és így 1,1 g fehér szilárd anyag marad vissza. Ezt a nyersterméket etil-acetát/izopropanol 3:1 arányú elegyében feloldjuk és az oldatot savval átmosott alumínium-oxid (H minőség, 44 g) töltetű oszlopon kromatografáljuk. Az elsőként eluálódó szennyezéseket (monokvaterner vegyületeket) eldobjuk. Etil-acetát/izopropanol 2:1 arányú elegyével végzett eluálás és a kapott anyag diklór-metán és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítása 1,0 g kémiailag tiszta 1,1 ' -[ 17/?-acetiloxi-5ff-androsztán-2/?, 16ß-dii!]-bisz[l-metiI-piperidínium]-dibromid végterméket eredményez. Op.: 204—209 °C, fajlagos forgatóképesség: [«]d= +20° (c = 0,47%; vízben). b) Bisz-(l-allil-piperidínium)-vegyület A Ha) példa leírását követve, metil-bromid helyett allil-bromidot alkalmazva, l,l'-[17/?-acetil-oxi-5a-androsztán-2/?, 16j/ö-diil]-bisz [allil-piperidínium]-dibromidot állíthatunk elő. III. példa 17-hidroxi-vegyületek mono-, illetve biszkvaterner ammónium-vegyületté alakítása Az Ih) példa szerint előállított 17-hidroxi-vegyületet az Ij) illetve, II. példában leírt módon alakítjuk át az alábbi 16/?-monokvaterner, 2/?-monokvaterner, illetve 2ß.l6ß-biszkvaterner vegyületekké: l-[17/?-hidroxi-2/7-(l-piperidinil)-5a-androsztán-16/?-il]-l-metil-piperidínium-bromid, olvadáspontja 241—245 °C; 1 -[17-hidroxi-16/?-(l -piperidinil)-5a-androsztán-2ß-\\]- 1-metil-piperidínium-bromid, olvadáspontja 225—230 °C; I-[17/?-hidroxi-2/?-(l-metil-piperidin-l-il)-5a-androsztán-16/?-il]-1 -metil-piperidínium-dibromid, olvadáspontja 220—224 °C. IV. példa 3-alkil - vegy illetek a) 3-Metil-5a-androszt-2-én-l 7ß-ol előállítása 50 g 3-metil-5a-androszt-2-én-17/?-ol-acetátot 400 ml metanolban feloldunk és 50 ml 4n nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a termék lecsapása céljából vizet öntünk hozzá. 43 g termék keletkezik melynek éterből történő átkristályosítása után tiszta 3-metil-5a-androszt-2-én-17/5-olt kapunk, op.: 128—130 °C; [ű]d= +68° (0 = 0,31%; etanolban). b) 3-metil-5a-androszt-2-én-l 7-on előállítása 170 ml acetonban oldott 43 g 3-metil-5a-androszt-2-én-17/?-olhoz lassú ütemben 100 ml Kiliani-reagenst adagolunk. A reagens hozzáadása után vizet öntünk az elegyhez és az így kapott csapadékot leszűrjük. A terméket újraoldjuk acetonban és az oldatot újból vízre öntjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel kimossuk és megszárítjuk. így 35,7 g 3- -metil-5a-androszt-2-én-17-onhoz jutunk. Az anyagot éter-petroléter (40—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, és az így kapott tiszta anyag op.-ja 124—126 °C, [ö]d értéke +141° (c = 0,48*7o; etanolban) lesz. c) 2ß-acetiloxi-3a-j0d-3ß-metil-5a-androsztän-17-on előállítása 100 g 3-metil-5a-androszt-2-én-17-ont 3 1 jégecetben feloldunk, az oldatot 47 g jód és 18 g kálium-jodát hozzáadása után 60 °C-on 1 1/2 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, 2 1/21 vizet adunk hozzá és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 1 1 kálium-karbonát-oldattal, 500 ml nátrium-szulfit-oldattal, végül 3x11 vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. Ezzel az eljárással 94,03 g 2ß-acetiloxi-3a-jód-3/?-metil-5a-androsztán-17-ont nyerünk színtelen szilárd anyag formájában. d) 2ß-acetiloxi-3a-j6d-3ß-metil-5a-androsztán-17-on-etilén-acetát előállítása 115 ml 1,2-etándiol és 115 ml trietil-ortoformát elegyéhez 57,39 g 2/?-acetiloxi-3or-jód-3/?-metil-5a-androsztán-17-ont adunk és keverés közben a szuszpenzióhoz 5,7 g 4-metil-benzol-szulfonsavat adagolunk. 10 perc elteltével, amikorra az oldódás teljessé válik, 200 ml vizet öntünk az oldathoz, amely a termék teljes kiválását idézi elő. A terméket leszűrjük, 3x500 ml vízzel mossuk, majd 300 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal víztelenítjük, szárazra bepároljuk és az eredményül kapott szilárd, fehér anyagot petroléterből (40—60 °C) átkristályosítva 52,3 g 2ß-acetiloxi-3a-jód-3/?-metil-5a-androsztán-17-on-etilén-acetált kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
