186053. lajstromszámú szabadalom • Csőváltó szerkezet, főleg pneumatikus szállításhoz
186053 2 hatóanyagtartalom 1—95, előnyösen 10—80 %. Hordozóként, hígítóként és segédanyagokként pl. kalciumkarbonát, kalciumfoszfonát, nátriumfoszfát, kukoricakeményítő, tejcukor, alginátok, zselatin, alumínium- vagy magnéziumsztearát, talkum vagy szilikonolaj jöhetnek szóba. A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegység formájában, a kívánt terápiának állítjuk elő. Parenterális adagolás esetén az új hatóanyagokat injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók formájában állítjuk elő, amely szuszpenzió tartalmazhat még szupendálószert, pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, hidroxipropil-cellulózt, nátriumalginátot vagy polivinilpirrolidont, diszpergáló- és nedvesítőszert, pl. polioxietilén-sztearátot, és konzerválószereket és az olajos szuszpenziók földimogyoró-, olíva-, kókusz-, szezám- vagy paraffinolajat tartalmaznak. A példákban elért termelési értékek 70—90% között vannak. I. példa (a) eljárás) (lH-2,3-Dihidro-2-oxo-3-feniI-5-klór-l-indoIil)ecetsav-piperidid (I) képlet, ahol R1 = 5-C1, R6 = H R4! R5= -(CH^-, 1.1 N-(4-Klór-fenil)-N-(2-fenil-2-acetoxi-acetil)-glicinetilészter 56.2 g (0,26 mól) N-(4-klórfenil)-glicinetilésztert 300 ml abszolút metilén-kloridban oldunk. Jeges hűtés közben 66,6 g (0,3 mól) acetilmandulasav kloridot 30 ml metilénkloridban feloldva csepegtetünk hozzá. Ezt követőleg az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, eközben fehér csapadék keletkezik. Az elegyet vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és még háromszor 500 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyers olajat, amely még oldószer maradékokat tartalmaz, közvetlenül reagáltatjuk tovább. 1.2 (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-feniI-5-klór-l-indolil)ecetsav-etilészter 109.2 g N-(4-klórfenil)-N-(2-fenil-2-acetoxi-acetil-) -glicin-etilészter 465 ml koncentrált kénsavhoz adunk jeges hűtés közben. 16 óra múlva szobahőmérsékleten az elegyet 3,5 liter jégre öntjük, majd 3 liter metilénkloridra öntjük. A szerves fázist 300 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket izopropánból átkristályosítjuk. Op.: 125 °C. 1.3 (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-lindolil)-ecetsav-piperidid. 16,5 g (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-l-indolil)-ecetsav-etilésztert 10 ml piperidinben oldunk és vízfürdőben nitrogén atmoszférában 24 óra hosszat melegítünk. Az oldatot 1,8 liter jeges víz és 200 ml jégecet elegyére öntjük. Az elegyet 500 ml ecetsav etilészterrel extraháljuk, a szerves fázist 600 ml 2 n ecetsavval és 4x500 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, a termék 153 °C-on olvad. 2. példa (a) eljárás) (lH-2,3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-l-indolil)-ecetsav-morfolid (I) általános képlet, ahol R'=5-C1, R6 = H, R4, R5 = (CHj)2 O (CHj) j, 20 g (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-l-indolil)-ecetsav-etilészter 90 ml morfolinban oldunk és nitrogén áramban gőzfürdőn 5 óra hosszat melegítünk. Lehűtés után az elegyet 1800 ml jeges víz, 200 ml jégecet és 800 ml etilacetát elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és 2 n ecetsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Op.: 143—144 °C. 3. példa (a) eljárás) (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-l-indolil)-N-metilacetamid (I) képlet, ahol R1 = 5-C1, R4 = R6 = H, R5 = CHj 10 g (lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-klór-l-indolil)-ecetsavetilésztert nyomás alatt levő üvegben metilamin telített toluolos oldatával reagáltatunk és az elegyet 14 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután fele térfogatra bepároljuk és a kikristályosodott terméket leszívjuk és toluol és potroléter elegyével mossuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Op.: 217—218 °C. 4. példa (a) eljárás) (2,3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-l-indolil)-ecetsav-N-benzilamid (I) képlet — ahol R1 = R4 = R6 = H, R5 = CH2C6H5 4.1 (2,3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-l-indolil)-ecetsav 70 g (0,25 mól) lH-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-lindolil)-ecetsavmetilésztert 18 g káliumhidroxid 550 ml 90%-os metanollal készített oldatával kezelünk 15 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd az oldatot 2 n sósavval kongo vörössel ellenőrizve megsavanyítjuk és a kivált terméket tisztás céljából nátriumhidroxidban feloldjuk, aktív szénnel derítjük, 2 n sósavval kicsapjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 180—181 °C. 4.2 (2,3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-l-indolil)-ecetsav- N-benzilamid 2,7 g (10 mól) karbonsav 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 1,7 g karbonildiimidazolt öntünk szobahőmérsékleten keverés köziben. 301,1 ml benzilamint csepegtetünk hozzá és 15 perc múlva 200 ml vízhez keverjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 182—183 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 4
