186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 19. példa Az alábbi példák mutatják be a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények előállítását. A hatóanyag kifejezés valamely e találmány szerinti vegyületet vagy sóját jelenti, előnyösen az N-etil-2-(3-bróm-2- -hidroxi-6-metoxi-bcnzamidometii)-pirrolidin vegyületet vagy a 3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-szubsztituált izomert. A. készítmény. Lágy zselatin kapszula 500 g hatóanyagot összekeverünk 500 g gabonaolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba tölt jük oly módon, hogy minden kapszula 100 mg keveréket (azaz 50 ml hatóanyagot) tartalmazzon. B. készítmény. Lágy zselatin kapszula 500 g hatóanyagot összekeverünk 750 mg mogyoróolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük oly módon, hogy minden kapszula! 25 mg keveréket (azaz. 50 mg hatóanyagot) tartalmazzon. C. készítmény. Tabletta 50 kg hatóanyagot összekeverünk 20 kg Aerosil mérkanevű kovasavgéllel. 45 kg burgonyakményítőt és 50 kgtejcukrotkeverünk hozzá, majd a keveréket 5 kg burgonyakményítőből és desztillált vízből készített keményítőcsirizzel nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és szitáljuk, majd 2 kg magnéziunr-sztearátot keverünk hozzá, végül a kapott keveréket egyenként 172 mg súlyú tablettákká préseljük. D. készítmény. Pezsgőtabletta 100 g hatóanyagot, 140 g finomszemcsés citromsavat, 100 g finomszemcsés nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,5 g magnézium-sztearátot, valamint illatosító anyagokat összekeverünk, és a keveréket egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük. E. készítmény. Lassú kioldódású tabletta 200 g hatóanyagot összeolvasztunk 50 g sztarinsawal és 50 g karnubaviasszal. Az így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű részecskékké őröljük. Az őrleményt összekeverjük 5 g magnézium-sztearáttal,ás a keveréket egyenként 305 mg súlyú tablettákká préseljük. Minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. F. készítmény. Injekciós oldat összetétel: Hatóanyag 3,000 mg Nátríum-piroszulfit 0,500 mg Dinátrium-edetát 0,100 mg Nátrium-klorid 8,500 mg Steril víz (pro inj.) 1,000 ml Hatástani vizsgálatok Számos tanulmány szerint a neuroleptikus szerek antipszichotikus hatása valamilyen módon az agy katecholamín-átbocsátásának e szerek okozta csökkenésével. pontosabban az agykéregben és a kéreg alatti agyterirleteken létrejövő centrális dopamin (DA) receptor-blokáddal hozható összefüggésbe. A legtöbb antipszichotikus hatású vegyület az agy számos DA-rendszerét befolyásolja. Bizonyítékok vannak, hogy az antipszichotikus hatás valószínűleg az agykéregi és a kéreg alatti limbikus szerkezetek DA receptorainak blokádjához kapcsolható. (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973, Lancet, nov. 6. 1027, 1976), míg a neuroleptikus gyógyszerek által okozott, jó! ismert extrapiramidális mellékhatások a nigropeostriatális DA-rendszer DA-receptorai blokádjának tulajdoníthatók (Intern, J. Neurol. 6, 27-45,1967). Az utóbbi időben számos módszert dolgoztak ki az agy DA-receptor blokádjának in vivo tanulmányozására. Az egyik módszer az antipszichotikus gyógyszerek azon sajátságán alapszik, hogy képesek a DA-agonista hatású apomorfinnal patkányokon létrehozott viselkedési effektusok kivédésére. Számos tanulmány szerint kitűnő korreláció van az apomorfin-tesztben mért in vivo DA-receptor blokád és a különböző antipszichotikus gyógyszerek gyógyászati hatékonysága között. Az apomorfm patkányon és más kísérleti állatokon jellegzetes lünetegyüttest hoz létre, amely ismétlődő mozgásokban (sztereotipiákban) és hiperaktivításban nyilvánul meg, és amely valószínűleg az agy postszinaptikus DA-receptorai aktiválásának tulajdonítható. (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97-1 13, 1977). A sztereotipiákat (rágás, nyalás, harapás) feltehetőleg főként a neostriatális DA-rendszerhez kapcsolódó DA-receptorok aktiválása váltja ki (J. Psychiatr. Res., 11, 1, 1974), míg a megnövekedett mozgékonyság (hiperaktivitás) valószínűleg főként a mezolimikus szerkezetek (nucleus olfactorium, nucleus accumbens) DA-receptorai, azaz a mezolimbikus DA-rendszer aktiválásával értelmezhető (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973). Számos vizsgálat bizonyítja, hogy különböző szerkezeti csoportba tartozó neuroleptikumok gátolják a patkányokon kiváltott apomorfin-sztereotipiákat, és hogy ez a gátlás arányos a DA-átbocsájtás biokémiai vagy neurofiziológiai módszerekkel mért blokádjával, így az anti-apomorfm hatás jól összefüggésbe hozható a DA-forgalomnak a neuroleptikus gyógyszerek által okozott változásával (Eur. J. Pharmacol., 11. 303, 1970), a DA-receptor kötődési vizsgálatokkal (Life Science, 17, 993-1002, 1976) és, — ami különösen jelentős — az antipszichotikus hatékonysággal. Vizsgálati módszerek 225-275 g súlyú hím Sprague-Dawle patkányokat 40 x 25 x 30 cm-es ketrecben tartottunk megfigyelés alatt. A videlkedési jellemzőket 5, 20, 40 és 60 perccel az apomorfm adagolása után jegyeztük fel. A vegyületeket injektálással juttattuk be 60 perccel a nyak bé re alá injektált 1 mg/kg apomorfin-hidroklorid beadása előtt. Ez a dózis és adagolási forma tapasztalataink szerint igen jól értelmezhető eredményeket, illetve azok igen kis szórását eredményezi. A bőr alá (szubkután) adagolt apomorfm ugyancsak jól reprodukálható hiperaktivitást eredményez. Az injekció után az állatokat azonnal a ketreekbe helyeztük, minden ketrecbe egyet-egyet, A sztereotípiák értékelése két különböző módszerrel történt. Az egyik értékelési módszer a Costall és Naylor által 1973-ban közölt rendszer módosított változata volt. A sztereotipiák erősségét egy 0-tól 3-ig tartó skálán az alábbiak szerint értékeltük. Érték A viselkedés leírása 0 Nincs különbség a nátrium-kloriddal kezelt kontrollokhoz viszonyítva, vagy nyugtató hatás van. 1 Időnkénti szimatolás. 2 Folyamatos szimatolás. 3 Folyamatos szimatolás. Rágás, harapás éS nyalás. A másik értékelési módszer szerint az apomorfin hatására hiperaktivitást mutató állatok számát értékeltük. Minden vizsgálati csoport 6-8 állatból állt. Kontrollként nátrium-klorid-oldattal kezelt állatokat vizsgáltunk párhuzamosan. Az ED5(yértékek az első 186.042 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
