186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására

1

2

186.042

értékelési módszer szerint azon dózisokat jelentik, amelyek a sztcreotipiákerősségét 50%-kal csökkentik a 60 perces megfigyelési idő folyamán. A második érté- 5 kelési rendszer szerint az EDcq értékek jelentése az a dózis, amely a hiperaktivitást mutató állatok számának 50%-os csökkenését okozza a 60 perces megfigyelési idő folyamán. Az EDc^-értékeket 4-6 dózis-szint és dózis-szintenként 6-8 allat vizsgálatával nyert logaritmus dózis — hatás görbékből, a legkisebb négyzetek ' '~

módszerével számítottuk.

Eredmények

Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket a korábbi irodalomból ismert antipszichotikus hatású vegyületekkel, a Sulpiide-del (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) és az FLA, illetve FLA(-) jelzésű, racém, illetve balra forgató N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidometiI)-pirrolidinnel hasonlítottuk össze.

II, táblázat

Apomorfin-indukált sztereotípiák és hiperaktivitás blokkolása

Vegyület jele és neve

Szerkezet

Apomorfin-blokád EDJ0 Jtmol/kg. i.p. sztereotípiák hiperaktivitás

Szulpirid

203

50

FLA 731

N-EtiI-2-(3-brótT)-2,6-dÍTTietoxi-ben7.-amidometil)-pirrolidin

23

11

FLA 731(-)

5.6

0.83

FLA 797

N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6 metoxí-benzamidonietil-)-pirrohdin

1.1

0.22

FLA 797(-)

0.38

0.035

FLA 814

N-F.til-2-(3-klór-2-hidroxí-6-nnetoxi-benzamídometil)-pirrolidinFLA 814 (—)

1.1

0.14

FLA 659

N-Etil-2-(3,5-dibróm-2-liidroxi-6- -met oxi -benzami dome til)-p irrolidinFLA 659 (-)

2.3

0.40

FLA 901

N -Etil-2-(3-bróm -2-hidroxi 6 -e toxi-benzamidometil)-pirrclidin

3.4

1.1

FLA 908

N-Etil-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin

10

1.1

FLA 870

N-Etil-2-(3,5-diklór-2-hidroxi-6-metoxi-benzamidometil)-pirroüdin

—

—

FLA 870 (-)

2.4

0.11

FLA 903

N-Etil-2-(2-acetoxi-3-brómó-metoxi-benzamidometil)-pirrolidin

0.53

0.28

FLA 889

N-n-Propil-2-(3-bróm-2-hidroxi-ó-metoxi-benzamidometil) pirrolidin

—

—

FLA 889 (-)

0.75

0.27

A táblázatban összefoglalt eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek az agy DA- ■ -receptorainak hatékony inhibitorai.

Mivel mind az apomorfin okozta sztereotipiák, mind a hiperaktivitás antagonizálására alkalmasak, feltehetőleg a stariatális és a limbikus területek DA- 55 -receptorainak blokkolására egyaránt képesek. A találmány szerinti vegyületek nyilvánvalóan hatásosabb apomorfin-inhibitorok, mint a korábban ismert FLA 731 és FLA 731(-) jelzésű vegyületek (a racém, illetve a balra forgató izomereket külön-külön vizsgáltuk).

60

Továbbá, vegyületeink számottevően hatékonyabbak, mint a Sulpiride nevű antipszochotikus gyógyszer. Mivel az apomorfin-blokád és a klinikai antipszichotikus hatékonyság között jelentős korreláció van (Nature, 263, 338-341, 1976), nagyon valószínű, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek igen erős antipszichotikus hatással rendelkeznek. *

A találmány szerinti vegyületeket orális adagolás mellett is összehasonlítottuk a Sulpiride-del, ugyanazon teszt-rendszeren. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

II