186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 formban —, vagy rövidszénláncű alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk, amely tartalmazza a kívánt savat vagy amelyhez a kívánt savat a továbbiakban adjuk hozzá. A sókat szűréssel, űjra-kicsapással, az addiciós sók esetében nem-oldószerrel végzett kicsapással vagy az oldószer ledesztillálásával különíthetjük el. A kapott sókat lúggal - például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való kezeléssel - alakíthatjuk át szabad bázisokká, a szabad bázisokat pedig savaddiciós sókká alakíthatjuk vissza. Ily módon a gyógyászatiig nem elfogadható savaddióciós sók gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók át. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyben részesítjük azokat, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely előnyösen dimetil-amíno-csoporttal helyettesített vagy R3 és R3 együtt annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-gyűrűt vagy egy J-piperazinil-csoportot jelent, amely adott esetben a 4-helyzetben métilcsoporttal helyettesített, R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, Kijelentése metilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Előnyben részesítjük továbbá a felsorolt vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyben részesítjük azokat, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy propilcsoport, R3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport vagy R2 és R3 együtt pirrolidino-, piperidino-, vagy 4-metil-lpiperazinil-csoportot képez, R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom R6 jelentése metilcsoport és n értéke 1, valamint ezek szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit. A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös kitüntetett pirrolobenzodiazepinek például a következők: 4-(etil-amino-ecetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahldro-pirrolo[3,2-b ][1,5]-benzodiazepin-l 0-on, 1.3- dimetü-4-[di(n^>ropil)-amino-acetil]-l ,4,9,10-tetrahÍdro-pírrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dietiI-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[ 3,2-b 1[ 1,5 jbenzodiazepin -10-on, 1.3- dimetil-4-(3-pirrolidino-propionii)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin -10-on, 1.3- dimetil-4-(3-dirnetilamino-propionil)-l ,4,9,10-tetraliidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on, különösen az 1 ß-dimetiI-4-pirrolidino-acetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bj[ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on, 1.3- dimetil-4-((4-metil-l -piperazinil)-acetil]-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik. A (II) általános képletű vegyületeket többféleképpen állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálásával is - e képletben R1, R4, Rs és R6 jelentése a fenti és Z jelentése megfelelő kilépő csoport. Megfelelő Z’ kilépő csoportnak tekinthető az a csoport, amely a hordozó karbonilcsoporttal együtt reakcióképes karbonsavszármazékot alkot. Megfelelő Z kilépő csoport például egy alkoxicsoport, egy aminocsoport vagy egy hidroxicsoport. A eiklizálást ismert módon végezzük, a kilépő csoport minőségétől függően. Ha például Z jelentése aminocsoport, a ciklizálást közömbös — előnyösen poláris szerves — oldószerek, így rövidszénláncű alkoholok, például etanol jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre, szükséges esetben egy sav (például hidrogén -halogenid) vagy egy bázis (például alkálifém-alkanolát) jelenlétében, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Ha Z jelentése alkoxi csoport, a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálását 0 és 200 °C, előnyösen 20 és 160 °C közötti hőmérsékleten végezzük, egy közömbös oldószerjelenlétében vagy távollétében, és szükséges esetben egy bázisos, vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében. A reakcióidő 15 perc és 6 óra között változik, A lehetséges oldószerekre a következő példákat említjük meg: alkoholok, például etanol, izopropanol vagy glikol, éterek, például dioxán vagy difenil-éter, aromás szénhidrogének, például toluol, xilol vagy o-diklór-benzol, és djmetil-szulfoxid. Katalizátorként megemlíthetjük a bázisos katalizátorokat, így az alkálifém-alkanolátokat, például a nátrium-metilátot vagy a kálium-terc-butilátot, vagy előnyösen a nátrium-hidridet, vagy a savas katalizátorokat, például a szerves és szervetlen savakat, például az ecetsavat, klór-ecetsavat, p-toluol-szulfonsavat, o-klór-benzoesavat, p-toluinsavat, nikotinsavat, trifluor-ecetsavat, fiimársavat, sósavat, benzoesavat vagy kálium-hidrogén-szulfátot, és előnyösen a foszforsavat. A kiindulási vegyület 1 móljára számítva célszerűen több mól savas katalizátort veszünk. Ha Z jelentése hidroxicsoport, a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálását például poláris oldószerekben végezzük, előnyösen savas katalizátor jelenlétében, és előnyösen egy kondenzáltatószer, például ciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy a reakció során keletkezett víz folyamatos eltávolítása mellett, például a víz azeotróp elegy formájában, víz-szeparátor felhasználásával történő eltávolításával. A reakciót előnyösen 50 és 200 °C közötti, különösen 100 és 160 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (VIII) általános képletű o-halogén-nitrobenzolt (IX) általán.os képletű pirrollal reagáltatunk — e képletben Hal jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, Y jelentése Z-CO- csoport vagy egy ilyen csoport prekurzora és R4, Rs és R6 jelentése a fenti -, majd a nitro csoportot aminocsoporttá redukáljuk, kívánt esetben az Y helyettesítőt egy megfelelő Z’-CO- csoporttá alakítjuk. Az Y szubsztituensként szereplő Z’-CO- csoport prekurzorán olyan helyettesítőt értünk, amely ismert eljárási lépéssel (például hidrolizis, alkoholizis, savas kezelés, elszappanosítás stb.) megfelelően átalakítható a Z -CO- csoporttá. Y kitüntetett prekurzora a cianocsoport (-CN) és karboxiiátcsoport ezek hidrolízissel, 186.028 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 3
