186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 alkoholizissel vagy savas kezeléssel, aminocsoporttá, észter- vagy karboxicsoporttá alakíthatók át. A (Vili) általános képletű o-halogén-nitrobenzolok és a (IX) általános képletű pirrolok reakcióját ismert módon végezzük, előnyösen egy proton-elvonó szer, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy egy tercier amin hozzáadásával, oldószerben (például dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy N-metil-pirrolidonban) és a (Vili) általános képletű vegyületben jelenlévő halogén minőségétől és az alkalmazott proton-mentesítő szer tulajdonságaitól függően 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű pirrolszármazékok ismertek vagy a szakirodalomból (Mu-IlI.Lim, R.S. Klein, J.F. Fox. Tetrahidron Letters 21, 1013, 1980 és Mu- III Lim, R.S. Kelin, J.F'. Fox, J. Org. Chem.44,3826, 1979) megismerhetőkhöz hasonló módszerekkel állíthatók elő. A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, annak korlátozása nélkül. Az éter alatt dietilétert értünk. 1. 3-amino-l ,4,5-trimetil-l H-pirroI-2-karbonsav-etil észter 23,2 g 2-metil-3-oxo-butironitril, 27,9 g (0,239 mól) szarkozin-etilészter és 0,2 g p-toluol-szulfonsav 200 ml kloroformmal képezett oldatát 2 órán át forraljuk, vízleválasztó alkalmazásával, amíg a szedőben több víz már nem jelenik meg. A reakcióelegyet ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a keveréket forgó bepárlóban betöményítjük és a visszamaradó olajat kétszer felvesszük 100-100 ml vízmentes etanolban, mimellelt az oldószert vákuumban, forgó bepárlóban desztilláljuk le, A visszamaradó olajra 300 ml 1 n nátrium-metilát-oldatot (amely etanollal készült) öntünk és a keveréket visszafolyató hütő alatt forraljuk 2 órán át. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után 200 ml jeges vizet adunk a szilárd maradékhoz és a keveréket többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az oldószer ledesztillálása után szilárd maradékhoz jutunk, amelyet diizopropiiéterből átkristályosítunk. Kitermelés: 14,3 g,o.p. 63—64 °C (etanol). 2. 3-amino-l ,4,5-trímetil-lH-pirrolo-2-karbonsav-káliumsó 36,6 g (0,187 mól) 3-amino-l ,4,5-trimetil-lH-pirroío-2-karbonsav-etiI-észtert és 11,4 g (0,213 mól) kálium-hidroxidot 200 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. 3. 1,4,5-trimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirroI-2-karbonsav-káliumsó 38 g l-klór-2-nitro-benzoI, 38,8 g 3-amino-l,4,5- -trimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-káliumsó (a 2. példa nyers terméke) és 36 g őrölt kálium-karbonát (részecskenagyság: 0,07 mm) keverékét 120 ml 1-metil-2-pirrolidonban nitrogén alatt 140 °C belső hőmérsékleten kevertetjük. 12 óra elteltével további 3,3 g 1 -klór-2-nitro-benzolt adagolunk. A feldolgozáshoz a keveréket forrón szűrjük és a szűrőn maradt anyagot háromszor átöblítjük 10—10 ml forró (100 °C) 1-metil-2-pirroIidonnal. Az egyesített szűrleteket tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban. 4. 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsav A 3. példa szerint kapott oldatot, amely 61 g (0,19 mól) 1,4,5-trimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-káliumsót tartalmaz, tömény sósavval PH 2-re állítunk be egy hengeres hidrogénező készülékben és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g palládium-szenet (10%). Amikor a belső hőmérséklet 40 °C-t ér el, megkezdjük a hidrogénezést. A hidrogént olyan sebességgel adagoljuk, hogy a belső hőmérsékletet kb. 100 Al-on tartsuk. Amikor hirtelen esést figyelhetünk meg a hidrogén-abszorpcióban, az oldatot kihűlni engedjük, nitrogén alatt szűrjük és a szűrőn maradt anyagot hatszor mossuk 5—5 ml l-metil-2- -pirrolidonnal. Az egyesített szürleteket forgó bepárlóban térfogatuk felére töményítjük be. A kapott oldatot ezután az 5. példa szerinti módon dolgozzuk fel, további tisztítás nélkül. 5. 1,2,3-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5 Jbenzodiazopon-1 -on A 4. példa szerint kapott oldathoz, amely 49,2 g (0,19 mól) 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsavat tartalmaz, 15 ml tömény sósavat adunk és a keveréket 12 órán át 140 °C belső hőmérsékleten tartjuk. A hevítés alatt a képződött vizet folyamatosan ledesztilláljuk. A keverék feldolgozása során maximálisan lehetséges mennyiségű oldószert desztillálunk le egy vákuumszivattyúhoz kapcsolt forgó bepárlóban. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és a keverék pH-ját 80 °C-on tömény sósavval 2-re állítjuk be. A keveréket kevertetés mellett 0 °C-ra hűtjük le. A képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet háromszor extraháljuk 50—50 ml etilacetáttal. Az egyesített szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, betöményítjük és a maradékot jsmét felvesszük 50 ml vízben. A keverék pH-ját 80 °Con tömény sósavval 2-re állítjuk be. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük. A szűrőn maradt anyagot vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 6. 4-(klór-acetii)-l ,2,3-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l -on ■ 21 g klóracetil-kloridot 10 ml toluolban oldunk és az oldatot csepegtetve, 30 perc alatt, 70-80 °C-on hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 31 g 1,2,3-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bl[l ,5]benzodiazepin-10-ont, 6 g vízmentes kálium-karbonátot, 40 ml dioxánt és 20 ml vizet tartalmaz. A keveréket 2 órán át 80 °C-on tovább kevertetjük. Az elegjet szárazra töményítjük be, a maradékot háromszor felforraljuk 25—25 ml kloroformmal és a szűrletet szárazra töményítjük be. 3,6 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek fejel meg. 7. 1,2,3-trimetiI4-[(4-metil-l-piperazinil)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-1 -on (oltalmi körön kívüli vegyület) 289 mg4-(klór-acetil)-l,2,3-trimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-10-ont, 200 mg N-metil-piperatint és 10 ml vízmentes dioxánt 2,5 órán át 70—80 °C-on tartunk. 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat kevés dioxán-acetinitril elegyben felvesszük és kristályosítjuk. •8. 3-amino-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonitril 7.9 = (0,74 mól) N-metil-amino-acetonitril-hidrokloridot 70 ml kloroformban szuszpendálunk és a 18$.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
