186024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsavamidok előállítására
1 2 54. példa 4-{(l-/2-Pipe ridino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metiJj-benzoesav 0,30 g (1,11 mmól)4-benziloxi-karbonil-fenil-ecetsavnak 20 nil vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,19 g (1,17 mmól) karbonildiimidazolt adunk, majd a nedvesség kizárásával 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 50 °C belső hőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g (1,00 mmól) l-(2-piperidino-fenil)-etilamint és még 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 0,30 g 10% palládiumszén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar lüdrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. 5 óra elteltével a katalizátort kovaföldön kiszűrjük és az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk (kloroform és metanol Í0.i arányú elegyével). Kitermelés 0,22 g (60%). Olvadáspontja 163-165 °C. 55. példa 4[(10/5-Klór-2-piperjdino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav 200 mg (0,5014 mmól) 4-[l-/5-klór-2-pÍperidino-fcnil/-etenil)-amino-karbonü-metil]-benzoesavat 10 mi vízmentes etanolban 100 mg Raney-nikkel jelenlétében 50 "C-on és 1 bar hidrogéngáz nyomáson rázás közben hidrogénezünk. A hidrogén felvétel befeje- ' ződése után az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk és kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk (kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével). Kitermelés 64 mg (32%). Olvadáspontja 212-215 °C. Az 55. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 4-[(l-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbo-nil-metil]-benzoesav-etilészter. Készül 4-[(l-/5-klór-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészterből. Kitermelés 39%. Olvadáspontja 130-133 °C. 56. példa 4-[(l-/2-Piperidono-fenil/-etil)-amino-karborűl-metil j-benzonitril 2,19 g (6 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzamid és 1,07 g (13,5 mmól) vízmentes piridin elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben 2 részletben 1,14 g (6 mmól) p-toluol-szulfonsav-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig 20 °C-on, majd 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Lehűlés után vizet adunk hozzá, tömény ammóniával meglúgosítjuk és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,15 g (55,3%). Olvadáspontja: 155-157 “C (etilacetátból). A) példa Tabletták 5 mg 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil-benzoesav tartalommal hatóanyag Jj P më kukorieakeményítő 62,0 mg tejcukor 48,0 mg polivinil-pirrolidon 4,0 mg mangézíum-sztearát __1P gjg Előállítás: A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a polivinü-pirrolidont összekeveijük és vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán préseljük át és a magnázium-sztearáttal összekeveijük. A kész keveréket 7 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tabletta préssel préseljük, amely osztórovátkával van ellátva. Egy tabletta súlya: 120 mg. B) példa Drazsék 2,5 mg 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-arrüno-karbonil-metilj-benzoesav tartalommal Egy drazsémag tartalma: hatóanyag 2,5 mg burgonyakeményítő 44,0 mg tejcukor 30,0 mg poüvinilpirrolidon 3,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg «0,0 mg Előállítás: A hatóanyagot, a burgonyakeményítőt, a tejcukrot és a polivinilpirrolidont alaposan összekeverjük, vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1 mm lyukbőségű szitán átpréseljük, 45 °C körül szárítjuk és a granulátumot az előbbi szitán ismét átpréseljük. A megnázium-sztearát hozzákeverése után tablettázógéppel 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. Az így előállított drazsémagokat ismert módon lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. Egy drazsé súlya: 120 mg. C) példa Tabletták 10 mg 4-[(l-/2-piperidirio-fenil/-etil)-amino-karbonil-metiljo-benzosav tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 10,0 mg porított tejcukor 60,0 mg kukorieakeményítő 31,0 mg poüvinilpirrolidon 8,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg 120,0 mg Előállítás : A hatóanyag, a tejcukor és a kukorieakeményítő keverékét megnedvesítjük 20%-os vizes poUvinil-pirrolidon oldattal. A nedves masszát 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk és 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán átpréseljük és a ma gnézi um-sztearáttal homogénre keverjük. Tab’ettasúly: 120 mg Bélyeg: 7 mm átmérőjű, osztórovátkával. D) példa Drazsék 5 mg 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino--kar bo nil -me til ]-benzoesa v tartalo mmal Egy drazsémag tartalma: hatóanyag 5,0 mg kalcium-foszfát szék. 70,0 mg kukoricakeményítő 50,0 mg polivinil-pirrolidon 4,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg HÜÍníig Elő;íllítás: A hatóanyag, a kalciumfoszfát és a kukoricakeményítő keverékét megnedvesítjük 15%-os vizes pollvinil-pirrolidon oldattal. A nedves, masszát 1 mm lyukbőségü szitán átpréseljük, 45 °C-on szárítjuk, majd ismét átpréseljük az előző szitán. A megadott mennyi-186.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
