186024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsavamidok előállítására
1 2 47. példa 4 -[(1 ^2-Pjperidino-fenil/ -etíl)-amino -karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter 2 g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-Pipcridino-fenil-etil)-amino-karbonil-metll]-benzoesav, 0,53 g metanol, 0,38 ml tömény kénsav és 1,65 ml 1,2-diklór-etán elegyét 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, kloroformban feloldjuk és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szüljük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maaradékot kovasavgélen toluol és aceton 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,93 g (44,8%). Olvadáspontja: 146—147 C. 48. példa 4-[(2-/2-Pipcridino-fenil/-2-popil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter 0,20 g (0,526 mmól) 4-[(2-/2-piperidino-fenit/-e-propil)-anúno-karbonil-metil]-benzoesavat és 2 ml 4 n etanolos sósavat 20 °C-on keverünk. 36 óra múlva vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot víz (8 pH-értékű 10%-ps ammónia hozzáadásával) ésetil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 arányú elegyévcl eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 0,079 g Ú36,7%). Olvadáspontja: 151-153 °C (éterből). 49. példa 4-[(l-/2-Piperídino-fenil/-etii)-amino-karbonil-metil J-benzoesa v-terc-butil-észter 3,60 g (17,4 mmól) N,N’-diciklohexi!-karbodiimid, 1,9 ml (20,4 mmól) terc-butanol és 0,036 g (0,36 mmól) réz(I)-klorid keverékét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, madj hozzáadunk 12 ml metilén-kloridot és az így kapott oldatot hozzácsepegtetjük 2 g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-kaibonil-metilj-benzoesav 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához. 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, rnetilénkloriddal mossuk és a metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 15:1 arányú elegy ével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,45 g (19,7%,). Olvadáspontja: 125-127 C (éterből). 50. példa 4-[(l-f2-Piperidino-fenilf-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-(2-nikotinoiloxi-etil)észter 0,45 g (1,10 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-(2-hidroxi-etiI)észtcr és 0,16 ml (1,16 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddai készült oldatához folyamatosan hozzácsepegtetjük 0,16 g (1,13 mmól) nikotinsav-klorid 5 ml metilén-klcriddal készült oldatát. Az elegyet 4 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd vízzel kirázzuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és aceton 3:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés : 0,34 g (60%). Olvadáspontja: 103-105 °C (éterből). 51. példa 4 -[(1 -/2-Piperidino -fenil/ -etil)-amíno -karbonil -me - til]-benzamid 4,76 g (0,013 mól) 4-[(l-/2-piperidlno-feniI-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavnak 60 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 2,3 g (0,0142 mól) karbonll-diimidazolt adunk, majd 45 percig 50 X-on melegítjük. Szénsav és metanol fürdőben lehűtve hozzáadunk 7 ml cseppfolyós ammóniát és autóklávban 20 óra hosszat 80 °Ccn melegítjük. Ezután a reak cióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró metanolban feloldjuk, 200 ml vizet adunk hozzá és éjszakán át állni hagyjuk, A kristályos csapadékot leszivatjuk, majd metanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g (73,6%) Olvadáspontja: 197-199 °C. 52. példa 4-f(l-/2-Piperidino-f(:nü/-etil)-amino-karbonil-metil]-N-metil-benzamid 2 g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-piperidjno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavat és 0,94 g (5,80 mmól) karbonil-diimiduzolt 20 ml vízmentes piridinben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután hozzáadunk 0,41 g (6,07 mmól) nietil-aminhidrokloridot és 1 óra hosszat 20 °C-on, 2 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, víz és rnetilén-klorid között megosztjuk, a szerves kivonatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároíjuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform, metanol és tömény ammónia 10:1 í),05 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,7 g (82%). Olvadáspontja: 218-220 °C (izopropanolból), Ag 52. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyilletet 4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-N,N-dimetil-benzamid Kitermelés: 52,5%. Olvadáspontja: 148-150 °C (etilacetátból). 53. példa 4 [(I-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karboml-meíil]-N-butil-benzamid 2 g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készeit oldatához 0,94 g (5,80 mmól) karbonil-diimidaz,olt adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, hozzáadunk 0,44 g (6,1 mmól) 1-butil-amint és 2 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és aceton 6:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálássai tisztítj ,ik. Kitermelés: 1,65 g (71,7%). Olvadáspontja: 178-181 c C (etilacetátból). Az 53. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket. 4-[(l -/2-Piperidino-feml/-ctil)-a minő -karbonil -metil]-benzoesav-piperidid Kitermelés: 73,8%. Olvadáspontja: 131-133 °C (toluolból). Számított mólcsúcs: m/e = 433, talált mólcsúcs: m/e = 433. 4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amiho-karboniI-metil]-benzosav-morfolid Kitermelés: 60,5%. Olvadáspontja: 148-150 °C (etolacetát és éter elegyéből). 23 186 024 6 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60
