186024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsavamidok előállítására
1 pH-értéken feloldjuk. Kloroformmal való többszöri extrahálás után a vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6-7 pH-értékre állítjuk és több ízben kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a bepárlási maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályokat vízmentes éterrel mossuk. Kitermelés: 0,9 g (42,8%). Olvadáspontja: 185 °C (175 °C-tól bomlik). 36. példa 4-[(l-/5-Acetil-arrono-2-piperidino-fenil/-etil)-ami-no-karbonil-metilj-benzoesav 0,10 g (0,262 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil'-metil]-benzoesavat 1 ml ecetsav-anhidridben 6 óra hosszat 20 °C-on keverünk, majd vákuumban bepároljuk, toluollal több ízben desztilláljuk és a bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,08 g (72,7%). Olvadáspontja: 241—243 C. 37. példa 4-[(l-/5-Benzoil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-ami-no-karbonil-metilj-benzoesav 1 g (2,62 mmól) 4-[l-/5~amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav és 0,37 ml (2,62 mmól) trietil-amin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,30 ml (2,62 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk. Ezután 2 óra hosszat 20—30 °C on keverjük, vákuumban bepároljuk, majd víz és etU-acetát között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az 1,12 g-nyi bepárlási maradékot etanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,5 g (39,4%). Olvadáspontja: 225-227 cC. A 37. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet. 4-[(l-/5-Etoxi-karbonil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 34,2%. Olvadáspontja: 220 °C (bomlik). 38. példa 4-[(Í-/5-Metil-szulfonil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav 0,10 g (0,262 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-feiűlf-etilj-amino-karbonil-metilj-benzoesav 1 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0,20 ml (0,262 mmól) mczil-kloridot adunk. At exoterm reakció lezajlása után még 4 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 2-3 pH-értéken víz és kloroform között megosztjuk. A savas-vizes fázist nátrium-iiidrogén-karbonát oldattal 6-7 pH-értékre állítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a kapott maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 4:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,03 g (25%). Olvadáspontja bomlás közben 21-220 °C (éterből). Számított mólcsúcs: m/e = 459, talált mólcsúcs: m/e =459. 39. példa 4-[(l-/5-Acetoxi-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil -metil ] -ben zoesa v 0,35 g (0,915 mmól)4-[(l-/5-hidroxi-2-piperidino•fcnil/-etü)-amino-karbonil-metíl]-benzoesavat 0,103 2 ml (1,098 mmól) ecetsav-anhidriddel gőzfürdőn melegítünk, majd 4 napig 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,16 g (41,2%). Olvadáspontja: 218-221 dC. 40. példa 4-[(l-/5-Metoxi-2-piperidino-fenil/-etl)-amino-karbonil-metil ] -ben zoesa v-metilészte r 60 mg (0,157 mmól) 4-[(l-/5-hidroxi-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavnak 1 ml metanollal (és 1 csepp vízzel) készült oldatát éteres diazometán-oldathoz csepegtetjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. A diazometán feleslegének elbontására 2 n ecetsavat adunk hozzá, majd vákuumban-bepároljuk. A bepárlási maradékot megosztjuk toluol és éter elegye és híg nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázis szárítása, szűrése és bepárlása után a bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 27%. Olvadáspontja : hab. Számított mólcsúcs: m/e =410, talált mólcsúcs: m/e =410. 41. példa 4 [(1 -/5-Benziloxi-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzocsav-etil-észter 1,353 mmól nátrium-ludridnek (32,5 mg 50%-os olajos szuszpenzió) 2 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült szuszpenziójához folyamatosan 0,50 g (1,218 mmól) 4-[(l-/5-hidroxi-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-keibonil-motil]-benzoesav-etil-észter 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Másfél órás 20 °C-on való keverés után hozzácsepegtetjük. Másfél órás 20 °C-on való keverés után hozzácsepegtetjük 0,16 ml (1,353 mmól) benzil-bromid 2,3 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült oldatát és 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Vákuumban való bepárlás után víz és éter között megosztjuk. A szerves kivonatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ko .asavgélcn toluol és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva oszlo pkro matogra fái ássál tiszt ítj uk. Kitermelés: 0,34 g (55,7%). Olvadáspontja: 155-157 dC (éterből). 42. példa 4-[(l-/5-Amino-karbonil-2-piperidino-fenil/etil)-anúno-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter 3,8 g (9,06 mmól) 4-[(l-/5-ciano-2-piperidino-fenil/-etil)-amjno-karbonll-metil]-benzoesav-etil-észtert és 38 g polifoszforsavat 2,5 óra hosszat 80-90 °C-on keverünk. Jéggel való hűtés után az elegyhez óvatosan vizet adunk, etil-acetáttal felülrétegezzük és tömény ammóniával meglúgosítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatorgrafálással tisztítjuk. Kitermelés: 1 g (25,2%). Olvadáspontja: 188-189 °C (etanolból). 43. példa 4-[(l-/5-Etoxi-karbonil-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil-bezoesav-etil -észter 1,1 g (2,62 mmól) 4-[(l-/5-ciano-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karboniI-metil]-benzoesav-etU-észternek 22 ml vízmentes etanollal készült és visszafolya-186.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
