186019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefémsav származékok előállítására
1 2 módon szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyiiletet 3 : 1 arányú aceton-víz eleggvel futtatiuk. Hozam: faeyasztva szárítás után: 2,4 g (az elméletileg számított mennyiség 30%-a) amorf termék. NMR színkén (Di- DMSO): S = 1,05-1,48 (s, t, 9H, terc-butil- és 3H, CH9CH4, 2,7-3,72 (2H, SCR, és H90), 4,02-5,62 <m, 6H, CH-CH,, 2 laktám-H és CH0N), 7,63-9,44 ppm (m, iH.^NH és 4 py- H). , IR színkép (KBr): 1780 (laktám-CO, 1710 cm'1 (észter) c) 7-amino-3-[(4-etil-l -piridinium)-metil]-cef-3-em-karboxilát 00 ml trifluor-ecetsav és 0,2 ml ánizsaldehid eleeyében feloldunk 2,10 g (5 mmól) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-((4-etil-l-piridinium)-metil)-cef-3- •em4-karboxilátot, majd az oldatot 30 percig 10— 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A trifluor-ecetsav ledesztillálását követően a maradékot éterrel többször eldörzsölve kristályosítjuk. A kristályokat 5 ml vízben nátrium-hidrogén-karbonát segítségével feloldjuk, majd az oldatot Serachrom XAD-2 -Adsorbeharz-on (2x40 cm-es oszlop) vízzel futtatva kromatografáljuk. 400 ml előfuttatás után a cím szerinti terméket eluáljuk. A termék-frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 1,65 g (az elméletileg számított mennyiség 78%-a), színtelen szilárd anyagot kapunk. NMR színkép (CF^COOD): 5 = 1,47 (t, J « 7Hz, CHrCH-,), 3,03 (q, J = 7Hz, 2H, CH^CHA 3,60 és 3,78 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH9), 5,25 - 5,72 (m, 4H, 2 laktám-H és 5,25 CH;N), 7,75 és 8,63 ppm (AA’BB\ J = 6Hz, 4Py-H) IR színkép (KBr): 1785 cm'l (laktám-CO) d) 7-[2 -(2 -amino -tiazol 4 -il)-2 -szin -met oxi-imino-acetamido]-3-[(4-etil-l -piridinium)-metil]-cef-3-em- 4-karboxiIát 20 ml metilén-kloridban 1 g (5 mmól) 2-(2- -amino-1,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-ecetsavat szuszoendálunk. 0,93 ml (10 mmól) N,N-dimetil-acetamid hozzáadása után a reakcióelegyet —5°C- ra hűtiük, maid keverés közben 5 ml toluolban oldott 0,75 g (7,5 mmól) foszgént csepegtetünk hozzá. Két órán át -5°C-on keverjük, majd -10°B- ra lehűtött 1,60 g (3,8 mmól) 7-amino-3-[(4-etil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilátból, 1,1 ml (8 mmól) trietil-aminból, 2 g (10 mmól) bisz-trimetil-szilil-acetamidból és 20 ml N,N-dimetil-acetamidból álló elegyet adunk hozzá. További két órán át— 10°C- on keverjük, majd 30 ml jeges víz hozzáadása után további 30 percig 0—5°C-on, végül hűtés nélkül 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig az 1. példában ismertetettel analóg módon 3 :1 arányú aceton-víz eleggvel kromatografáljuk. Fagyasztva szárítással 60%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. E termék minden jellemzője megegyezik az 1. Példában kapott vegyület jellemzőivel. 58-107. példa A megfelelő 7-amino-cef-3-em4-karboxilát-származékokból 1/111/ általános képlet, előállításuk az 57 b) és c) eljárásokkal analóg módon történik) és 2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-ecetsavból az 57 d) példában ismertetett eljárással analóg módon állítiuk elő az 1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. A vegyületek minden jellemzője megegyezik az 1. és 2. táblázatban közölt vegyületek jellemzőivel. 108. példa 3-[(4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7-[2- -szin-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát (a) eljárás 4,55 g (10 mmól) 7-[2-amino-tiazol4-il)-2-8zin-metoxi-imino-acetamido]-cefalosporánsavból, 1 g (10 mmól) kálium-hidrogén-karbonátból és 25 ml vízben oldott 2,38 g (20 mmól) 4-ciklopropil-piridinből álló reakcióelegy pH-iát 1,5 ml 2n ecetsav hozzáadásával 6,5 értékre állítjuk be, maid ezt követően az oldatot 3 órán át 60-65°C-on keverjük. Lehűlés után a kapott anyagot 50 ml acetonnal hígítjuk és 400 g szilikagélen (Mere, 0,063-0,2 mm) 2 : 1 arányú aceton-víz eleggyel futtatva kronratografáliuk. 800 ml előfuttatás után a cím szerinti vegvületet eluáljuk() A fagyasztással szárított nyersterméket „Lobar C oszlopon (Merck) 2 :1 arányú acetonvíz eleggyel ismételten kromatografáliuk. A termék-frakciók fagyasztva szárítást követően 1 g színtelen amorf szilárd anyagot kapunk (az elméletileg számított mennyiség 19,5%-a( JH-NMR (CF/X)9D): 5 = 1,17-2,51 (m, 5H, ciklopropil), 3,48-3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCTL), 5,82—6,19 (m, 4H, ays' és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,65 és 8,68 ppm (AA’BB’, J = 7 Hz, 4H, Py) (b) eljárás 5 g (25 mmól) 2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-2- -szin-metoxi-imino-ecetsavból, 3,8 g (25 mmól) 1-hidroxi-lH-benztriazol-hidrátból, 5,7 g (27,5 mmól) diciklohexil-karbidiimidből és 125 ml N,N-dimetil-formamidból álló reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az eleoyet szűrjük, 0°C-ra hűtiük, maid 10,1 e (25 mmól) 7-amino-3-[(4-ciklopropil-1 -piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát-didhiroklroid, 50 ml N,N-dimetil-formamid és 8 ml (63,5 mmól) N,N-dÍmetil-anilin oldatát adjuk hozzá. Az eleeyet egv éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyiuk, a csapadékot leszűriük és a szürletet keverés közben dietil-éterbe csepegtetjük. Az amorf csapadékot acetonnal elkeverjük, leszivatjuk és acetonnal mossuk. E nyersterméket 200 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan részt leszűrjük, majd a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 8,8 g (az elméletileg számított mennyiség 68%-a) színtelen szilárd anyagot kapunk. A vegyidet jellemzői teljes egészében megegyeznek az a) eljárással előállított termékjellemzőivel. 109. példa 3-[3,4-Dihldro-2H-pirano[3,2-c]piridinium)-metil]-7-[2-szin-metoximino-2-(2-aminotiazol(4-l)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát 6,83 g (15 mmól) 7-[2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamidoj-cefalosporánsavból, 15 g (15 mmól) kálium-hidrodén-karbonátból, 24 g (0,25 mól) kálium-rodenidból, 25 ml vízből és 3,4 g (25 mmól) 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]piridinből (H. Silva és G. Cordonnier, J. Hét Chemistry 12, 809 /1975/) álló reakcióelegyet, miután pH-ját 2,4 g 85%-os foszforsawal 6,8 értékre beállítottuk, 2 186 019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
