186019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefémsav származékok előállítására
1 2 186019 52. példa 7-[2-(amino-tiazol4-il)-2'Szin-etoxi-imino-acetamido]-3-{l-piridinium-etil)-cef-3-em-karboxilát 5 7,25 g (15 mmól) 7-{2-(2-amino-tiazol4-il)-2- •«zim-«toxi-imino-aceatmido)-cefalosporánsavból 1,38 g (16,5 mmól) nátrium-lüdrogén-karbonátból, 41,5 g (250 mmóL) kálium-jodidból, 5,92 g (75 mmól) plridinből és 20 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át keverünk 60°C hőmérsékleten. A fagyasztva szá- '0 rítás után kapott maradékot kevés aceton-víz elegygyel felvesszük és szilikaeélen (Merck 0,063-0,20 mm, 40x4 cm-es oszlop) kromatografáljuk. 20 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, majd 4 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a cím szerinti vegvületet -j g futtatjuk. A nyers terméket szilikagélen (Merck „Lobar -Saule, kb. 1 bar, 4 : 1 arányú aceton-víz elegy) kromatografáliuk. A termék-frakciók fagyasztva szárításával 3,4 g színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. JH-NMR (D.-DMSO: 8 = 1,21/t, J = 7Hz, CH--CHA 20 4,08, (q, /Hz, 2H, CHrCH4, 4,85-5,73 fm,4H, CH-Py és 2 laktám-HJ, 6,65 (s, 1H, tiazol), 7,12 (bsf 2H, H?N-tiazol), 8,08-9,47 ppm (m, 6H, Py és amid) IR spektrum (KBr). 1775 cm-1 (laktám-CO) 05 Az alábbi vegyületeket az 52. példában ismerte- £’ tett eljárással analóg módon állítjuk elő: 53. példa 7-[2-(2-amino-tiazoI4-il)-2-szin-etoxi-imiano-acetamido]-3-[(3-metil-l -piridinium)-metil]-cef-3- 30 -3m4-karboxilát Színtelen szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 47%-a. !H-NMR (D.-DMSO): 5 = 1,19 (t, J = 7Hz, 3H, CH--CH4, 2,48 (m, DMSO és Pv-CHA 3,29 (bs, H70 ♦ S-CHA 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, CHr -CH-,),4,85 —5,7r (m, 4H, CH?Py és 2 laktám-H), 6,63 (s, 1H, tiazol), 7,08 fbs, 2H, H,N-tiazol), 7,85-9,46 ppm (m, 5H, IV és amid) 7,84- 9,46 ppm (m, 5H, Py és amid) 40 54. példa 7-[2-(2-amino-tíazol4-il)-2-szin-etoxi-imino•acetamido]-3-[(4-hidroxi-metil-l -píridinium-metil]-cef-3-em4-karboxilát Színtelen szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 52%-a. 45 !H-NMR (D.-DMSO): 5 = 1,21 (t, J = 7Hz, 3H, CH7.CHA 3,31 (bs, H70 + S-CHA 4,10-5,72 (m, yH, CHAH,, CH70H, CH,Py à 2 laktám-H), 6,63 (s, 1IT. tiazol), 6,90-7,30 (m, 3H, H,N és 1 Py-H), 7,92-9,45 (m, 4H, 3 Py-H és amid) 50 55. példa 7-[2-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-2-szin-metoxi--imino-acetamidol-3-[(2-metil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát 0,98 g (2 mmól) 7-(2-(2-amino-5-klór-tiazol- 55 4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-cefalosporánsavból, 0,18 g (2,2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 6,6 g (40 mmól) kálium-jodidból, 1,8 g (20 mmól) 2-pikolinból és 8 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át 60°C hőmérsékleten keverünk itüközben a pH értéket nátrium-hidrogén-karbonát időn- 60 kénti hozzáadásával 6,5 és 7 között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 70 ml acetonnal hígítjuk és szilikagélen (Merck 0,063—0,20 mm, 10x2 cm-es oszlop) kromatografáljuk. 7 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, majd 3 : 1 arányú aceton-víz elegygyel a cím szerinti vegyületet futtatjuk. A nyers terméket (0,2 g) ismételten kromatografáljuk szilikagélen (Merck „Lobar -Saule B, kb. 1 bar, 3 : 1 arányú aceton : víz elegy). A termék-frakciók fagyasztva szárításával színtelen szilárd anyag alakjában 0,13 g kívánt vegyületet csekély mennyiségű Ä2 -izomer társaságában. ’H-NMR (CFAOA): 5 = 2,98 (s, 3H, Py-CHA 3,51 és 3,74 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,2 fs, 3H, OCH3, 5,34-6,11 (m, 4H, CH,-P/és 2 laktám-H), 7777-8,73 (m, 4H, Py) IR spektrum (KBr): 1770 cm'1 (laktám-CO) Az alábbi vegyületeket az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 56. példa 7-[2-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-2-szin-metoxi--imino-acetamidol-3-[(4-metil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát 1H-NMR: (CF0C07D): 5 = 2,75, (s, 3H, Py-CHA 3,49 és 3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,19 A 3H, OCHA 5,16-6,20 (m, 4H, CHA-Pÿ és 2 laktám-H), 7,86 és 8,76 ppm (AA’BB’, J = 6 Hz, 4H, Py) Megiegvzés: Az ismertetett kromatografálás során csekély mennyiségű A2 izomer képződik. 57. példa 7-[2-(2-amino-tiazol4iI)-2-szin-metoxi-imino-acatamido]-3-[4-etil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát (b) eljárás változat a) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-cefalosporánsav 12,8 g (50 mmól) 7-amino-cefalosporánsavból, 20,3 g (0,1 mól) bisz-trimetil-szilil-aceatmidból, 22 g (0,1 mól) di-terc-butil-dikarbonátból és 150 ml metilén-kloridból álló reakcióelegyet 10 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 200 ml jeges víz hozzádását követően 3 órán át keverünk. A nem reagált 7-amino-cefalosporánsavról az elegyet leszivatiuk, a szerves fázist elválasztiuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist többször mossuk vízzel, maid magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 11 g (az elméletileg számított mennyiség 59%-a), amorf sárgás terméket kapunk. NMR színkép (D. -DMSO): 5 = 1,41 fs, 9H, terc-butil), 2,00 (s, 3H, acetil), 2,80-3,61 3,6 (2H, SCH-, ♦ H90), 4,50-5,07 (m, 3H, CAaktám-H és Cft, -CTAc), 5,41 (dd, J = 4,5 és 9Hz, C7-laktám-H), 7,9 ppm (d, J = 9Hz, NH) . IR színkép (KBr): 1785 cm'1 (laktám-CO), 1725 cm'1 (észter b) 7 -terc-butoxi-karbonil-amino-3-[(4-etil-l -piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát 7,44 g (20 mmól) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-cefalosporánsavból, 66 g (0,4 mól) kálium-jodidból, 15 g (0,14 mól) 4-etil-piridinből és 30 ml vízből álló reakcióelegyet 6 órán át 75°C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet az 1. példában ismertetett analóg 12
