186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 vadáspontja 138- 145 °C. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3 : 1 : I) aldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,70 Rf-értékű’ folt látszik. Az anyag 0,5 g-nyi részletét 800 ml diizopropil-éterböl átkristályosítva 0,4 g analitikai mintának megfelelő 3-fenil-l-[(trifluor-acetil)-amino]-propil -metü-foszfinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 145- 146 °C. összegképlet : Ci a Ht s F3 NOíP. c) 3-Fenil-l-[(trifluor-acetil>amino]-propil -metil-foszfinsav-benzil-észter 8 ml (0,033 mól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk 7 g (0,023 mól) b) pontban kapott tennék argonatmoszfé iában 50 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. A szilárd anyag gyorsan feloldódik, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keveijük. Az oldószert és a felesleges bisz(trimetil-szilil)-acetamidot vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 5,7 g (0,027 mól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 órát keverjük, utána az oldószert és a foszfor-pentaklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-mctánban oldjuk, és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,5 g (0,034 mól) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, utána az elegyet diklór-metánnal térfogatának kétszeresére hígítjuk. Az oldatot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, nátiíum-kloiíd oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, utána a 8,7 g félszilárd maradékot 200 ml diizopropü-éterrel eldörzsöljük. Szűrés után 2,4 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 145-155 °C. (Rétegkromatogramon egyetlen 0,60 Rf-értékű folt látszik.) A szilárd tennék 0,3 gnyi részletét 75 ml diizopropil-éterből átkristályosítva 0,18 g analitikai mintának megfelelő 3-fenil-l-[(trifluor-acetil)-amino]-propü -metil-foszflnsav-benzil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 165-166 °C. összegké pie t : C, 9 H2 ! F 3 NO 3 P. d) [Benziloxi- 3-fenü-l-[(triQuor-acetil>amino]-propil -foszfinilj-ecetsav 0,075 mól lítium-diizopropil-amidból oldatot készítünk 150 ml tetraliidrofuránban az l.c) példa szerinti eljárással, lehűtjük —76 °C-ra. Hozzáadjuk 50 perc alatt 8,4 g (0,021 mól) c) pont szerinti termék 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, utána molekulaszitán szárított széndioxidot buborékoltatunk át 10 percig a reakdóelegyen. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítve az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml 10%-os sósavoldatot adunk, utána hűtés közben pH 1-ig tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 8,5 g maradék olaj bután ol/ecetsav/víz (3 : 1 ; 1) aldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramján egy 0,70 Rf-értékű fő folt látszik. Az anyagot szilikagélen toiuol/ecetsav (9 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 6,1 g [benziloxi- 3-fenil-l-[(trifluor-acetil)-aminoj-propil -foszfinil -ecetsavat kapunk. Vékony rétegkromatogramon egyetlen 0,70 Rf-értékű folt látszik. e) (*)•!- [Benziloxi- 3-fenil- l-[(trifluor-acetil)ami noj-propil -foszünilj-acedl -l^prolin-benzil-észter 2,2 g (0,0133 mól) 1,1 ’-karbonil-diimidazolt adunk 5,9 g (0,0133 mól) d) pontból származó tennék 50 ml acetonitrillel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, és hozzáadjuk 2,7 g (0,0133 mól) L-propil-benzil-észter 20 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 8,2 g szirupszerű maradékot kapunk. A szüikagélen etil-acetát/diklór-metán (1 ; 4) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon foszfor-molibdénsawal történő melegítéssel végzett előhívás után egy 0,40 Rf-értékű fő folt látszik 3 további kis folttal együtt, beleértve egyet a felvitel helyénél. A maradékot szilikagélen etil-acetát/diklór-metán (1 :9) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. így két frakciót kapunk. Az 1,9 g súlyú egyik fiakcíó vékonyrétegkromatogramján egyetlen 0,40 Rf-értékű folt látszik; a 4,5 g másik frakció két foltot ad, egy nagy 0,40 Rf-értékűt és egy 0,35 Rf-értékű kis foltot. A kromatográfiásan tiszta (±)-l- [benziloxi- 3-fenil-l-[(trifiuor-acetil)-amino]-propil -foszfinil )-acetil -L-prtuin-bendl-észtert használjuk a következő lépésekhez, f) (±)-l- [ilidroxi- 3-fenil-l-[(triüuor-acetil)-amino]-propü - fősz fin il ]-ac etil -L-prolin 1,6 g (0,0025 mól) e) pontban előállított termék és 0,1 g Í07c-os palládjumosszén 50 ml etil-acetáttal készített elegyét élénken Kevertetjük hidrogéngázatmoszférában, amíg a lúdrogénabszorpció megszűnik (körülbelül 113 ml hidrogéngáz). Az elegyet me ^zűrjük, és vákuumban bepárolva 1,1 g maradékot kapunk, A szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (8 : 1 ; 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,22 Rf-értékű fő folt és egy 0,04 Rf-értékű mellékfolt látszik. (Előhívás jódgőzökkel.) A vízben oldhatatlan maradékot (üvegszerű szilárd anyag) (1,0 g; 0,0022 mól) 4 ml metanolban és 2 ml vízben oldjuk, és 200 ml DEAE Sephadex-sze! töltött oszlopra öntjük ([amelyet ammónium-hidrogén-karbonát oldattal dklizáltunk), majd 0,005 móltól 0,5 mólig növekvő ammónium-hidrogén-karbonát oldat gradienssel eluáljuk. Az UV-pozitív frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és lioftlizálva 1,1 g anyagot kapunk. A szilárd anyagot 5 ml vízben oldjuk, 75 ml hidrogéndklusú AG-50 W gyantával töltött oszlopra öntjük, majd vízzel eluáljuk. A savas frakd ókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizálva 0,9 g (±)-l- [ 3-fenil-l-[(trifluor-acetil)-aminoj-propil -hidroxi-foszfinilj-aceul -L-prolint kapunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen butanol/ecetsav/viz (3 ;1 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,50 Rf-értékű folt látóik (előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve). g) (±>1- [3-fenil-l-((trifluor-acetil)-amino]-propil-hidroxi-foszfiniij-acetu -L-prolin-diiitiumsó 0,9 g (0,002 mól) f) pontban kapott terméket oldunk vízben 2 ml (1 ekvivalens) 1 n lítium-hidroxid oldat és 2 ml víz hozzáadásával. Az oldatot 75 ml lítium-ciklusú AG-50 W gyantával töltött oszlopba öntjük, és vízzel eluáljuk. A savas frakciókat (pH 4- -5,5) egyesítjük, milüpoie szűrőn szűrjük, és lioflli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
