186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 zálva 0,9 g (±)-l- [ 3-fenil-l-[(trifluor-acetil)-amino}-propü -hidroxi-foszfinüj-acetil -L-prolin-dilitiumsót kapunk, A szilikagélen etil-acetáttal és butanol/ecet-' sav/víz (3 ; 1 ; 1) elegy ben kifejlesztett vékonyréteg, kromatogramon egyetlen folt látszik 0,50 Rf-értéknél. Az analízis eredménye a C,8H20F3N2O6P x x 2 li x 1,25 Hj O összegképletre: számított : C% 44,60, H% 4,88, N% 5,78, F% 11,76, P% 6,39 talált- C % 44,53, H%4,56, N% 5,82, F % 11,93, P% 6,60. 6. példa (±)-l-[ [l-(üenzoil-amino)4-fenil-butil]-hidroxi-foszfmil - ace ül ]-L-p ralin a) (Metoxi-karbonil-rnetíl)-diklór-foszfin tvetént vezetünk át 64 g (0,199 mól) tríbutil-ón-metoxid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatán 0 °C-on, amíg a szilikagélen metanol/dlklór-metán (1 : 9) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogram a kiindulási anyag teljes elreagálását jelzi. (Rf 0,14) A dietil-étert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék desztillálásával 62,75 g (metoxi-karbonil-metil)-tributil-ónt kapunk halványsárga folyadékként, amelynek forráspontja 117-120 °C 0,8 mmHg (106,6 Pa) nyomáson. 80 g (0,22 mól) (metoxi-karbonil-metoxi)-tributil-ón és 80 ml (0,92 mól) foszfor-triklorid elegyét 0,230 g (0,0014 mól) 2,2’-azobiszizobutironitrillel elegyítjük, és argongáz alatt lassan forrásig melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Az elegyct visszafolyó hűtő alatt 30 percig forraljuk, utána a foszfor-triklorid feleslegét csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradék desztillálásával (metoxi-karbonil-metil)-diklór-foszfint kapunk színtelen folyadékként; forráspont 52 °C 2 mmHg (266 Pa) nyomáson. b) [ 4-Fenil-l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-butil - -hidroxi-foszfinil]-ecetsav-metil-észter 5,5 g (0,054 mól) pivalinsav és 4,1 g (0,027 mól) benril-karoamát 100 ml toluollal készített elegyét forrásig melegítjük, és a toluol egy részét (10 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk a víznyomok eltávolítása céljából. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük argongáz alatt, és 5 g eiporított 4 À pórusméretű molekulaszitát adunk hozzá, majd hozzáadunk 4,7 g (0,027 mól) a) pontban előállított (metoxi-karbonil-metil>diklór-foszfint. Utána fecskendővel 5 perc alatt cseppenként beleadagolunk 4,4 g (0,03 mól) 4-fenil-butiraldehidet, amelyet a Tetrahedron, 34, 1651 (1978) szerint állítunk elő. Enyhe melegedés (körülbelül 38 °C-ig) észlelhető. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát kcvetjük. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után a maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd a pri-t telített nátrium-hidrogén•karoonát oldattal 8-9-re állítjuk. A lúgos vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavoldattal 1-2 pH-ig savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot diizopropil-éterrel cldörzsölve 5 g terméket kapunk. A szilikagélen dikJór-metan/metanol/ecetsav (8 ; 1 : 1 ) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegKromatogramon egy 0,56 Rf-értékű nagy folt, 0,10 Rf-értéknél egy kis folt és 0,70 Rf-értéknél egy halvány folt látszik. Az anyagot 30 ml toluolból átkristályosítva 4 g [ 4-fenil-l-[(Denziloxi-karbonil)-amino]-butil-hidroxi-foszfinil]-ecetsavetil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 107- -109 °C. A vékonyrétegkromatogtamon 0,56 Rf-értéknél egy folt látszik, mellette 0,08 Rf-értéknél egy halvány mellékfolt. Összegképlet ;C2 iH26NO<jP. c) [(l-Amino-4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav 2,8 g (0,0067 mól) b) pontban kapott termék 60 ml 10%-os sósavoldattal készült szuszpenaóját keverés közben visszafolyó hűtő alatt addig melegítjük, amíg a vékonyrétegkromatogram a kiindulási anyag eltűnését jelzi (körülbelül három óra). Az elegyet d)etil-éterrel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ismételten 20 ml vízzel elegyítjük, és vákuumban bepároljuk, amíg fehér szilárd anyag válik ki, amikor vizet adunk a maradékhoz. Jeges vizes fürdőben való lehűtés után a szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 1,05 g [(1-amino-4-fenil-butil)-ludroxi-foszfinü]-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 189 - 190 °C (bomlás). Összegképlet; Ci 2HjgN04 P. d) [l-(tíenzoil-amino)4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil -eeetsav 1 g (0,0037 mól) c) pontban kapott termék 30 ml vízzel készített szuszpenziójához (pH 2,3)szilárd nátrium-karbonátot adunk, amíg oldat keletkezik (pH 8,5). Az oldat pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karoonát adagolásával 8,5-9 között tartjuk, és közben cseppenként hozzáadagoljuk 0,52 g (0,0037 mól) benzoil-klorid 5 ml acetonnal készített oldatát. A beadagolás befejezése után további egy ekvivalens rí),5 g) benzoil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz 5 ml acetonnal hígítva, közben a pH-t nátriumhidrogén-karbonát adagolásával 8,5—9 között tartjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjux, és a kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 1.4 g szilárd [l-(benzoil-amino)-4-feiül-butUJ-hidroxi-foszfinil -ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 170-175 °C (zavaros olvadék). A szilikagélen butand/ecetsav/víz (3:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyjétegkromatogramon egyetlen 0,50 Rf-értékű folt látszik. e) (±)-l-( [l-(Benzoil-amino)4-fenil-butil]-hidxoxi-foszfinil -acetil]-L-prolin-benzil-észter 0,36 g (0,0022 mól) l.l’-karbonil-diimldazdt adunk 0,75 g (0,002 mól) d) pontban kapott termék 40 ml acetonitril/tetrahidrofurán (1 v 1) eleggyel készített oldatához jeges vizes hűtés közben. Az elegyet a hűtőfürdőben 1 órát keverjük, és utána hozzáadunk 0,45 g (0,0022 mól) L-prolin-benzil-észtert 5 ml tetrahi’drofuránban oldva. Szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, utána az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban ddjuk 10 ml víz hozzáadásával, és mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal pri-2-ig, majd nátrium-klorid ddattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az ddatot vákuumban bepárolva üvegszerű maradékot kapunk. A szilikagélen diklór-metán/ecetsavfviz (8 : 1 : 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy nagy, elnyúló 0,75 Rf-értékű fdt, egy kis 0,10 Rf-értékű folt és néliány gyorsabban mozgó fdt látszik. A ma186.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
