186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 dattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és vízzel kloridmerjtesremossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 11 g terméket kapunk olajként. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatojjramon foszfor-molibdénsavval melegen végzett előhívás után egy nagy folt látszik 0,40 Rf-értéknél és egy kis folt a felvitel helyénél. Az olaj diizopropii-éteres eldörzsölésével 2,3 g szilárd anyag válik ki, amelynek olvadás-Œa 124 1 27 °C. A szilikagélen etil-acetáttal kiztett vékonyrétegkromatogramon egy folt látszik 0,40 Rf-értéknél. A szűrletet vákuumban bepárolva 8,1 g olajat kapunk. A szilárd anyag 0,400 g-os részét benzolból átkristályosítva 0,150 g l-[(etoxi-karbonil>amjno]-3-fenil-propü -metil-foszfinsav-benzil észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 128 J30°C. c) [Benziloxi- l-((etoxi-karbonü)-aniirio}-3-feíál-propil -foszíinilj-ecetsav 0,09 uuál lítium-diizopropil amid 150 ml tetraiildrofuránnal az l.c) példa szerinti eljárással készített oldatát lehűtjük 76 °C-ra, és 1 óra alatt hozzáadjuk 10 g (0,026 mól) b) pontban kapott benzü-észter-szánnazék 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyel 15 percig keverjük, utána molekulaszitán szárított szén-dioxidot buborékoltatunk 10 percig a reakcióelegybe. Az elegyet 10 percig keverjüK, utána szobahőmérsékletre melegítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Hozzáadunk 50 ml vizet, utána a maradékot tömény sósavoldattal pH 1 -re savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 nü 5%-os nátriumőlűdrogén-karbonát oldatban oldjuk, és 2x75 ml dletü-éterrej mossuk. A lúgos vizes oldatot tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátriunr-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 8,6 g félszilárd maradékot 100 ml etil-acetátból átkristályosítva 4,8 g [benziloxi- l-[(etoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -fosz.ßnilj-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 151-153 °C. A butanol/ecetsav/víz (3:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon foszfor-molibdénsawal melegen végzett előhívás után egyetlen 0,70 Rf-értékű folt látszik. Összegképlet : C2 ( H2 « NOé P. d) (±>I- [Benziloxi- l-[(etoxi-karboniI)-aminoj 3- -fenil-propil -fo$zfÍnil]-acetil -L-prolin-ben/il-észter 1,8 g (0,011 mól) l,r-karbonll-diimidazolt adunk 4,6 g (0,011 mól)c) pontban előállított tennék 50 nd acetonitrillel készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához. Az elegyet 1 órán át keverjük 0 °C-on, és hozzáadjuk 2,3 g (0,011 mól) L-prolin-benzil-észter 25 ml acetonitrillel készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítva 6,5 g tiajós maradékot kapunk. A szilikagélen etil-acetáttal ki fejlesz tett vékonyrétegkromatogramon foszfor-molibdénsavval melegen végzett előhívás után egy fő lolt látszik 0,50 R| értéknél. A maradékot szilikagélen diklór anetán/etil-acetát (9 : 1) és (4 ; 1) elegyekkel eluálva kromatografáljuk, Így 5,4 g (±>1- [benziloxi- 1- -l(etoxi-karbonil)-ainino]-3-fenil-propü -foszflnilj-acet- 11 -L-prolin-benzá-észtert kapunk. A vékonyrétegkromatogramon egyetlen folt látszik 0,50 Rf-értékná. e) (±>1- [ l-[(Etoxi-karbonil}amino}3-fenll-propil ■ hidroxi-foszfiuiJ]-acedl -L-prolin 5,2 g (0,088 mól) d) pont szerint előállított termék és 0,200 g 5%-os palládlumosszén 65 ml metanollal és 1 ml ecetsavval készített elegyét élénken keverjük hidrogénatmoszférában egy atmoszféra nyomáson, amíg megszűnik a ltidrogéngáz abszorpció (körülbelül 400 ml). Az elegyet megszüljük, és vákuumban bepároijuk. A 3,4 g maradék szilikagélen butanol/ íecetsav/víz (3 ;1 : 1 ) eleggyel kifejlesztett vékonyrélegkromatográmján egy nagy folt látszik 0,46 Rf.nél, és egy kis folt 0,50 Rf-nél. (Előhívás foszfor-molibdénsavval.) A maradék 03 g-os (0,0007 mól) adagját 100 ml ammónium-ciklusü DEAE Sephadex-szel töltött 15 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és 0,005 mólostól 0,5 mólosig teijedő töménységű ammónium-bidrogén-karbonát oldallal cluáljuk. Az ultraibolya pozitív frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és lioftlizálva 0,3 g maradékot kapunk. A vékonyrétegkromatogramon 0,46 Rf-értéknél egy fő folt és 0,50 Rf-értéknél egy szellemfolt látszik. A maradékot 3 4 ml kétszer desztillált vízben oldjuk, és 30 ml hldrogéiicildusü AG 50— W gyantával töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. A savas frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük és lioíiüzáljuk, így 0,168 (±)-l- [ l-[(etoxi-karboniiVamínoJO-feniI-pro[úl -lűdroxi-foszflnílj-acetil -L-prolint kapunk. Az analízis eredménye a C19H27N207P x H20 összegképletre ■ szánu'tott: C% 51,34, H% 6,57, N%6,30, P% 6,97, talált: C% 5 1,17,11% 6,35, N%6,26, P%6,81. 5. példa (±}1- [ 3-Eenil-l-[(trilluor-acetil>amjnoJ-propil - -hidroxi-foszlinilj-acetil -L-prolin-dilitrumsó a) (l-Amino-3-fenil-propi!>metil-foszfinsav-hidroklorid 9,8 g (0,034 mól) 4.a) példából származó l-[(etoxi-karboítil}amino]-3-fenil-propil -metil-foszflnsav 200 ml 22,2 7^os sósavoldattal készített szuszpenzióját 24 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Szűrés után a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 125 ml acetonitrillel eldörzsölvc és visszafolyó hűtő alatt forralva 7,5 g szilárd termék válik ki, amelynek olvadáspontja 196 - 200 °C (bomlás). A tennék 0,4 g analitikai mintának megfelelő (l-amino-3-fenil-propü)-metíl-foszfinsav-lüdjroklotidot kapunk, amelynek olvadáspontja 198- 200 “C (bomlás). összegképlet:C10H16NO2P x HC1 b) 3-Fe»il-l-[(trifluor-acetil)-amino]-propil -nietil-foszíinsav 7,5 g (0,026 mól) a) részben kapott tennék és 25 ml triOuor-ecetsavanliidrid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az anliidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml diizopropil-étértél ejdörzsölve, és visszafolyó hűtő alatt forralva 7,5 g szilárd terméket kapunk, amelynek ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
