186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 Mauger és mtsai [Chem. Review, 66,47-86 (1966)]. Ha az lminosav ismert, ez szokásos módszerekkel könnyen átalakítható az észterré. Az olyan észterek,' amelyek képletében R« terc-butilcsoportot jelent, előállíthat ók például a megfelelő N-(benzil-oxi-karbonilj-iminosav izobutilénnel savas körülmények közt végzett reagáltatásával és utána az N-(benzi]oxi-karbonil)-védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolításával, és az olyan észterek, amelyek képletében R6 benzilcsoportot jelent, az iminosav bendlalkohollal és tionil-kloriddal történő reagáltatásával kaphatók. Amint azt 1981. december 30-án bejegyzett 889.444. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közük, az olyan szubsztituált prolin-származékokat — amelyek képletében R7 jelentése fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoport - egy XII általános képletű 4-oxo-prolin-származéknak - R6 hidrogénatom vagy észterképző csoport - egy XlIIa általános képletű Grignard-reagens vagy egy XUIb általános képletű lítium reagens - amelyek képletében R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos és Hal jelentése brómatom vagy klóratom - oldatával egy XIV általános képletű vegyületté való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a vegyületet valamilyen vízelvonószerrel, például p-loluolszulfonsavval, kénsavval, kálium-hidrogén-szulfáttal vagy triüuor-ecetsawal reagáltatva XV általános képletű 3,4- •dehjdro4-szubsz ti utált prolin-származéKot kapunk. A XV általános képletű vegy üld N-(bcnzi)oxi-karboni!)-védőcsoportjának eltávolítása és hidrogénezése a kívánt kiindulási anyagokat eredményezi. •A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, vagy a prolin karboxilcsoportja szaOad, bázisos sókat képeznek különböző szerveden és szerves bázisokkal, amely sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, így lítium- nátrium- és káliumsók (amelyek előnyösek), alkálilöldfémsók, így kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal képzett sók, így diciklohexii-ammóniumsók, benzatin-sók, N-metil-ü-glükamíniumsók, hidrabamin-sók, aminosavakkal, így argininnel, lidnncl és hasonlókkal képzett sók. A nem-toxikus, tlziológjásan elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használatosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A sókat szokásos módszerekkel képezzük. Amint fentebb látható, az I általános képletű termékek molekulájának iminosav- vagy észter-része L-konfigurációjú. Áz R3 és Rj szubsztitucnsek meghatározásától függően egy vagy két aszimmetriacentrum lehet a foszfinil-alkanoil oldalláncban. Így számos vegyüld ennek megfelelően diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeként létezhet. Az előbb leírt eljárások kiindulási anyagokként racemátokat, enantiomereket vagy diasztereomereket alkalmazhatnak. Ha diasztereomer termékeket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakciónál! kristályosítási módszerekkel választhatók szét. Az olyan I általános képletű termékeknél, amelyekben az iminosav-gyűrfl monoszubsztituált, dszr -transz Izoméria lép fel. A végtermék konfigurációja a 111 általános képletű kiindulási anyagban lévő R7, R, és R» szubsztitucns konfigurációjától függ. Az I fctalános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik hipotenzív hatású anyagok. Gátolják az angotenzív 1 dekapeptid angiotendn 11-vé való átalakulását, és ennélfogva használhatók az angjotendn okozta hipertendó csökkentésére vagy megszüntetésére A renin enzim hatására angiotenzinogénből - a vérplazmában lévő pszeudogjobulinból — angiotenzin 1 keletkezik. Az angotendn let az anÿotenzin konvertáló enzim (ACE) an^otendn H-vé alakítja át. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amely különböző emlős fajokban, például ember8en hipertendó különböző formál okozójának bizonyult. A találmány szerinti vegyületek az angjotendn konvertáló enzim gátlásával heavatkoznak az angiotendnoaén -*■ (renin)-» -+ angiotendn I -*■ an^oteqzin II átalakítási sorozatba^ és mérséklik vagy megszüntetik az angiotendn II presszor anyag képződését. így valamely találmány szerinti vegyületet fvagy ennek valamilyen kombinációját) tartalmazó készítmény beadásával az angioten dn okozta hipertenzió az ettől szenvedő emlős fajban (például emberben) kiküszöbölhető. A vérnyomás csökkentésére körülbelül 0,1-100 mg/testsúlykilcgramm/nap, előnyösen körülbelül 1—15 mg/testsúly kilogramm/nap megfelelő egyszeri dódsban vagy 2-4 megosztott napi dózisban. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis módokon, például bőr alá, intramuszkulárlsan, intravénásán vagy intraperi tone alisan is alkalmazható. \ találmány szerinti vegyületek hipertendó kezelésire valamilyen diureükummal is kombinálhatók. Valamely találmány «érinti terméket és valamilyen diuretikumot tartalmazó kombinált termék emlős fajnak szükségletének megfelelően olyan hatásos me myiségben adható, amely körülbelül 30 -600 mg, elő íyösen körülbelül 30-J30 mg találmány szerinti vegyidet és körülbelül 15-300 mg, előnyösen 15 — -■230 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szeríníi valamely vegyülettel kombinálva alkalmazható diurctikumokra példaként a tiazid diuretikumok, példáid kiórtíazid, hídrotiazid, llumctiazid, hidroflumetia/id, bendroüumetiazid, meiiklomctiadd, triklórmeüa/id, poiitiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, tikrinafen, klórlialidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, ainilorid és spironolakton és ezen vegyületek sói említhetők. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő készítményként való alkalmazás cédára szájon át való bevételre tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában, vagy parenteralis beadás céljára steril oldatok vagy szuszpendók alakjában fbrmázhatók. Körülbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet kombinálunk valamilyen fiziológiásán elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizál óval, ízesítővel stb, a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadottnak tekintett egységdózis formában. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy az alkalmazott dó/ds az előbb jelzett tartományba essen. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. Példa (±)-l- [(l-Amino-3-fenil-propüVhidroxi-foszflnü]-acetil-L-p ralin a) l-((Benzüoxi-karbonil)-amino}-3-fenil-propü - -metil-foszflnsav 4,08 g (0,04 mól) pivalinsavat és 3 02 g (0,02 mól) bendl-karbamátot oldunk 30 m] tornaiban. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
