186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 toluol egy részét (kb. 5 ntf-t) atmoszférikus nyomáson le de szüli áljuk a víznyomok eltávolítása céljából. Az oldatot argongáz alatt szobahőmérsékletre hütjük,' és hozzáadunk 1,8 ml (0,02 mól)metil-diklór-foszfint és 2 g elporított 4 A pórusméretű molekulaszitát. Utána cseppenként hozzáadunk 10 perc alatt 3,3 ml (0,025 mól) 3-fenil-propionaldehidet. Enyhe melegedés (körülbelül 35 °C-ra) észlelhető. A rcakcióelegyet 1 óra keverés után telített nátrium-lúdrogén-karbonát oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavoldattal 3,5 ptl-ra savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot utána 1 prl-ra savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az 1 ptl-jű extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,1 g fehér szilárd tennéket kapunk. A 3,5 pH-jú extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és oepároljuk (végül 70 X-on 1 mmHg nyomáson a pivalinsav eltávolítása céljából), így további 3,2 g fehér, szilárd terméket kapunk. Etil-acetátböl kristályosítva analitikai mintát kapunk az 1- - [(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -metil-foszftnsavból, amelynek olvadáspontja 126-129 °C. Összegképlet : C j 8 rt2 2 Nü„ P. Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán : ecetsav : : metanol = 8 ; I : 1 :): Rf= 0,7. 0) l-((Benaloxí-karbonil)-amino]-3-fenil-propil - -metii-foszfinsav-benzilészter 5,1 g (0,0147 mól) a) pontból származó terméket oldunk diklőr-metánban, és 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 3,4 g (0,015 mól) l-benzil-3-p-tolil-triazint 75 ml diklór-metánban oldva. Mikor a gázfejlődés megszűnik, még két további (3,4-3,4 g-os) adag l-benzil-3-p-tolil-triazint adunk hozzá, és azelegyet éjszakán át keverjük. Utána az oldatot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 11 g sötét narancsszínű félszilárd anyagot kapunk. Szilikagélen diklór-metán/etil-acetát elegyekkel eluálva kromatografáljuk, így 4,0 g l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -metil-foszflnsav-benzil-észtert kapunk halványsárga félszilárd anyagként. Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát): Rf= 0,4. • c) tíenziloxi-[ l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3- -fenÚ-propil -foszrinilj-ecetsav 0,04 móllítium-diizopropil-amid oldatot készítünk tetrahidrofuránban 16 ml (0,04 mól) 2,6 n n-butilJítium oldat 5 g (0,05 mól) diizopropil-amin 75 ml petánnal készített 0 °C-os oldatához való cseppenkénti hozzáadásával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 50 m] tetrahidrofhránnal helyettesítjük. Az oldatot -76 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 3,8 g (0,0084 mól) b) pont szerint előállított benzil-észter termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 10 percen át molekulaszűrőkön szárított széndioxidot buborékaltatunk bele. Még 10 percig keverjük, felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal 1 pH-ra savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 10 ml 1 n nátrium-hidroxid és 90 ml víz (Jegyével oldjuk, és 2x25 ml diklór-metán/dietil-éter (1 ; 1) eleggyel mossuk. A lúgos fázist 1 pli-ra savanyítjuk 10%-os sósavoldattal. Az oldatból kiváló olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,3 g benzíloxl-[ l-[(benzilöxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -foszfinilj-ecetsavat kapunk. Vékonyrétegkromatográfia [szillkagél : benzol : : ecetsav (7 : l )] : két folt, Rp0,17 . 0,15. d) (±)-l- IBenziloxi- l-[(benziloxi-karbonilVamino}-3-fenü-propil -foszfinilj-acetíl -L-prolin-benzil-észter 0,92 g (0,0057 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk 2,75 g (0 0057 mól) c) részben kapott termék 25 ml acetonltriílel készített és 0 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Utána hozzáadjuk 1,2 g (0,0057 mól) L-prolin-benzil-észter 20 ml acetonitrillel készített oldatát. Szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dlklór-netánban, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal, és magnézium-szulfáton szá. útjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A 3,8 g maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát (1 : 1) eleggyel majd etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 2,2 g (±)-l- [benziloxl- l-[(oenziloxlkarbonü)-amino]-3-fenll-propil -foszfinil}-acetil -L- prolin-benzil-észtert kapunk viszkózus olajként. e) (±>1- [(l-Amino-3-fenil-propil)-hidroxi-foszflndj-acetü -Uprolin 2,1 g (0,0031 mól) d) pontoan nyert Uprolin-benzil-észter-szárinazékot és 0,1 g 5%-os palládíumosszén katalizátort 50 ml ecetsav/metanol (1 :9)elegyben élénken kevertetünk 1 atmoszféra nyomású hidrogéngázban, amíg több hidrogén már nem fogy (216 ml). Az elegyet Ceüt-en át szűrjük, és vákuumban bepároijuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük a szuszpenzióból, így 1,1 g 160-190 °C olvadáspontú (bomlás) anyaghoz jutunk. Az anyagból 0,6 g-ot feloldunk kétszer desztillált vízben, millipore szűrőn szűrjük, ésiiofilizáljuk. így 0,5 g (±}1- [(1-aminoú-fenil-propil)-hidroxi-foszflnilj-a'cetil -L-pralint kapunk. Olvadáspont: 160-190 °C (bomlás); (ö]d = -43°. Vékonyrétegkromatográfia (szillkagél^ butanol : : ecetsav • víz = 3 : 1 : 1): egyetlen foltot mutat, Rf^ = 0,44. 2. példa (±)-l- [(1 -Amino-pentíl>hidroxi-foszflnil]-acetil -L-prolln a) l-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-penti] -metil-foszflnsav 4,08 g (0,04 mól) pivalinsavat oldunk 30 ml tokióiban. A toluol egy részét (5 ml) ledesztílláljuk a nedvességnyomok eltávolítása céljából, és az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 3,02 g (0,02 mól) benzil-karbamátot, 2 g 4 Â pórusméretű elporított mdekulaszitát és 1,8 ml (0,02 mól) metil-diklór-foszflnt. Utána 20 perc alatt belecsepegtetünk 2,7 ml (0,025 mól) valeraldehidet, ami exoterm reakciót okoz, és a reakcióelegy hőmérsékletét 55 °C-ra emeli. A reakcióelegy 1 óra keverés után megszilárdul. Dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 3,4 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134-135 °C. A szűrlet betöményítésével további 0,6 g anyagot kapunk. Etil-acetátból végzett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
