185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 2 185 990 Ilyenkor a reakciókeverék pH-ját bázis hozzáadásával vagy pufferoldat alkalmazásával 2,0 és 9,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. c) Egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, Y és R a fenti jelentésű — egy VIII általános g képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkáli- vagy alkáliföldfématomot jelent — reagáltatunk. Például a VII általános képletű vegyületet l-metil-5- merkapto-l,2,3,4-tetrazollal oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatunk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például 1 g vizet használunk; ebben az esetben a reakcióelegy pH-ját előnyösen 2 és 10 között, különösen előnyösen 4 és 8 között tartjuk. A kívánt pH értéket pufferoldat, például nátrium-foszfát hozzáadásával állíthatjuk be. A reakciókörülmények különösen nem korlátozottak. 20 Rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra hosszat reagáltatunk. Olyan I általános képletű vegyületeket kapunk így, amelyek képletében D -SHet általános képletű csoportot jelent. d) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek kép- 25 létében Y metoxicsoportot jelent, úgy is előállíthatunk, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, R, D és E’ a fenti jelentésű — metanol jelenlétében M*OCHi általános képletű alkálifém-metiláttal — ebben a képletben M* alkálifémiont jelent —, majd 30 halogénezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra egy IX általános képletű cefalosporint iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, metanolban stb. vagy két ilyen oldószer elegyé- 35 ben feloldunk vagy szuszpendálunk. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz metanollal együtt alkálifém-metilátot adunk, reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a metanolt fölöslegben használjuk, és az alkálifém-metilátot 40 a használt cefalosporin egy egyenértékére számítva 1—8 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. A „fölösleg” kifejezés cefalosporin-egyenértékre számított egynél több egyenérték mennyiséget jelent. Minden reakciót —120 °C és —10 °C közötti, előnyösen —100 °C és —50 °C 45 közötti hőmérsékleten hajtunk végre. Elég, ha 5—60 percig reagáltatunk. A reakciót a reakcióelegy megsavanyításával szakítjuk meg. Az ebben az eljárásban használt halogénezőszerrel általában pozitív halogénatom, például Cl*, Br* vagy J* 50 forrásként ismeretes. Ilyen halogénezőszerek például az ellemi halogének, például klór, bróm stb.; N-halogénimidek, például N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.; N-halogénamidok, például N-klór-amid, N- bróm-acetamid stb.; N-haiogén-szulfonamidok, például 55 N-klór-benzol-szulfonamid, N-klór-p-toluol-szulfonamid stb.; 1-halogén-benzotriazolok; 1-halogén-triazinok, szerves hipohalogenitek, például terc-butil-hipoklorid, terc-butil-hipojodit stb.; halogén-hidantoinok, például N,N-dibróm-hidantoin stb. Az ilyen halogénezősze- 60 rek között előnyös a terc-butil-hipoklorit. A halogénezőszert olyan mennyiségben alkalmazunk, ami elegendő a IX általános képletű cefalosporin mennyiségével egyenértékű pozitív halogén leadására. A reakció megszakítására olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakcióelegyhez való hozzáadáskor nem okozzák a reakcióelegy megszilárdulását vagy sűrű, viszkózus tömeggé való megdermedését. Alkalmas sav például a 98%-os hangyasav, jégecet, triklór-ecetsav és metán-szulfonsav. A reakció megszakítása után a fölös halogénezőszert redukálószerrel, például trialkil-fosztittal, nátrium-tioszulfattal vagy más, hasonló anyaggal reagáltam távolítjuk el. A fenti eljárásokkal előállított olyan I általános képletű vegyületekről, amelyek képletében E hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ismert módon a védőcsoportot lehasítjuk. Ezáltal olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent, és amelyek a találmány értelmében különösen előnyös végtermékek. Például egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében E difenil-metil-csoportot jelent, ismert módon anizollal és trifluor-ecetsawal reagáltam, az észtervédőcsoportot lehasítjuk, vagy ugyancsak ismert módon a szililvédőcsoportot vizes hidrolízissel távolítjuk el. A fenti eljárásokkal előállított olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A védett amino-tiazolilcsoportot jelent, ismert módon az iminovédőcsoport lehasítására reagáltatjuk. így például az olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében A klóracetilcsoporttal védett amino-tiazolilcsoportot, és E’ difenil-metilcsoportot jelent, előbb tiokarbamiddal a klóracetilcsoport lehasítására, majd ismert módon anizollal és trifluor-ecetsawal az észtervédőcsoport lehasítására reagáltatjuk (lásd még a 2 924 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot), vagy előbb az észtervédőcsoportot hasítjuk le, és ezután a klór-acetil-védőcsoportot nátrium-N-metil-ditio-karbanáttal távolítjuk el (lásd a 2586 számú nyiivánosságrahozott európai szabadalmi bejelentést). Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E nátrium- vagy káliumkationt jelent, úgy állítjuk elő, hogy olyan I általános képletű vegyület megfelelő szabad savát, amelynek képletében E hidrogénatomot jelent, a megfelelő sóképző ionnal reagáltatjuk. Erre a célra például a penicillin- és cefalosporin-kémiában szokásos nátrium-etil-hexanoáttal való reagáltatást használjuk, vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk, és utána fagyasztva szárítunk. Megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az I általános képletű vegyületeket racemát alakjában vagy az egyes izomerek alakjában kaphatjuk. Ha a végtermék D,L.-alakban keletkezik, a tiszta D- és L-diasztereoizomereket preparatív folyadékos kromatográfiával (HPLC) állíthatjuk elő. A találmány a racemátokra és az izomerekre is vonatkozik. Azok a IV általános képletű ureidokarbonsavak, amelyek képletében A amino-tiazolilcsoportot nem jelent, az irodalomból ismeretesek. Ezeket a 29 24 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat írja le. Abban az esetben, ha A amino-tiazolilcsoportot jelent, ezeket az ureidokarbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy a X általános képletű aminosav-származékot vagy ennek savval, például trifluor-ecetsawal alkotott sóját VI általános képletű pirimidin-származékkal reagáltatjuk. A reakciót —20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, 3 65
