185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
185 990 s «2 acetonitril, dimetil-formamid, etanol, dimetil-szulfoxid elegyét használhatjuk. Adott esetben halogén-hidrogént megkötő szer alkalmazása szükséges lehet, erre a célra például a trialkil-aminok, például trietil-amin vagy a szervetlen bázisok, például híg nátrium-hidroxid oldat g lehet alkalmas. A VT általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő XI általános képletű 5-amino-pirimidinek — ebben a képletben R a fenti jelentésű — foszgénnel való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a reakció előnyösen hid- , q roxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxi-etánban vagy hexametapolban, —40 °C és +60 °C közötti, előnyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor a keletkező hidrogén- 15 kloridot iners szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin ekvimolekuláris mennyiségével ajánlatos megkötni. Oldószerként a piridin fölöslege is alkalmazható. Ha az illető XI általános képletű amino-pirimidinek az említett oldószerek egyikében nehezen oldhatók, úgy a foszgéne- 20 zést fázisban is végrehajthatjuk. Ezenkívül egy különösen előnyös módszer szerint a XI általános képletű amino-pirimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal, trimetil-klórszilazán-trietil-aminnal, trimetil-szilil-dietil-aminnal vagy N,0-bisz-trimetil-szilil-acet- 25 amiddal reagáltatva, az említett oldószerekben általában nagyon könnyen oldódó, egyszeresen vagy a jelenlévő kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően többszörösen szililezett amíno-pirimidinekké alakíthatjuk, és ezeket foszgénnel reagáltatva — amikor is előnyös bázis 30 hozzáadása nélkül dolgozunk — a megfelelő VI általános képletű vegyületeket kapjuk. Az oldószer jellegétől, a hőmérséklettől, az adott esetben hozzáadott bázis menynyiségétől és milyenségétől függően főleg a megfelelő izocianát vagy karbamidsav-halogenid vagy ennek a két 35 vegyületnek elegye keletkezik. A körülményektől függően a VI általános képletű izocianát részben vagy teljesen az izocianátokkal izomer VI általános képletű 1- (H)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-on alakjában van vagy az R szubsztituens természetétől függően egyszeresen vagy 40 többszörösen szililezett analóg vegyület keletkezik. A foszgénezéssel előállított VI általános képletű kiindulási vegyületek, illetve ezek keverékei vagy szililszármazékai a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak és a fölös foszgén eltávolítása után minden továb- 45 bi tisztítás nélkül közvetlenül a megfelelő V általános képletű cefalosporin-származékká alakíthatók. Az is lehetséges azonban, hogy a Via általános képletű közbenső terméket elkülönítsük, adott esetben protikus oldószerrel, például metanollal vagy vízzel szililmentesítsük, 50 szükség esetén oldódási tulajdonságaik alapján tisztítsuk és a fent megadott módon reagáltassuk. A XI általános képletű 2-szubsztituált 5-amino-4-hidroxi-pirimidinek szintézise elvileg az irodalomból ismeretes. Speciális példákat a 29 28 344 számú német sző- 55 vetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismertet. Az V általános képletű kiindulási vegyület szintézisét az irodalom ismerteti. Erre a célra például, ha A aminotiazolil-csoportot jelent, egy III általános képletű cefalosporin-származékot a cefalosporinkémiában szoká- 60 sós körülmények között az aminocsoportnál Á csoporttal védett X általános képletű aminosavval reagáltatunk, majd a védőcsoportokat szokásos módon eltávolítjuk (lásd a 29 24 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot). 65 A III általános képletű 7-amino-cefalosporánsavszármazékokat az irodalom ismerteti. A kiindulási anyagokként alkalmazható VII általános képletű cefalosporinok a kísérleti részben leírt módszerrel állíthatók elő. A kiindulási anyagokként használt IX általános képletű cefalosporinok előállítását — amennyiben A aminotiazolt jelent — szintén a kísérleti részben írjuk le. Amennyiben A egy találmány szerinti másik csoportot jelent, úgy előállítását a 29 28 344 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat vagy a 30 47 082 számú német szövetségi köztársaságbei i nyilvánosságrahozatali irat szerint hajtjuk végre. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek jó elviselhetőségükön kívül értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezért a találmány szerinti hatóanyagok az emberi és állatgyógyászatban a helyi és általános fertőzések megelőzésére és gyógyszeres kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületekkel meggátolható, illetve meggyógyítható betegségek példáiként megemlítjük a légutak, a garat, a húgyutak betegségeit; a vegyületek különösen garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesegyulladás, középfülgyulladás, hólyaghurut, szívbelhártyagyulladás, hörghurut, ízületi gyulladás és általános szisztémás fertőzések esetében különösen hatásosak. Ezenkívül ezeket a vegyületeket szervetlen vagy szerves anyagok, különösen olyan szerves anyagok, mint a polimerek, kenőanyagok, festékek, rostanyagok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek tartósítására lehet alkalmazni. Az ilyen alkalmazás azért lehetséges, mert az I általános képletű vegyületek in vitro és in vivo a káros mikroorganizmusokkal, különösen Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumokkal és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben nagyon erősen hatásosak és ugyanakkor különösen széles hatásspektrumokkal tűnnek ki. Ezekkel a cefalosporin-származékokkal például olyan lokális és/vagy szisztémiás megbetegedések kezelhetők és/vagy meggátolhatok, amelyeket a következő kórokozók vagy kórokozóegyüttesek idéznek elő: Micrococcaceae, így Staphylokokkuszok; Lactobacteriaceae, így Streptokokkuszok; Neisseriaceae, így Neisseriák; Corynebacteriaceae, így Corynebakteriumok; Enterobacteriaceae, így Escherichiae-baktériumok a Colicsoportból; Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae; Proteae-baktériumok a Proteys-csoportból, például Proteus vulgaris; Salmonella-baktériumok, például az S.thyphimurium; Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae; Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-baktériumok, például Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, így Vibrio-baktériumok, például Vibric cholerae; Parvobacteriaceae vagy Brucellaceae, így Pasteurellabaktériumok; Brucella-baktériumok, például Brucella abortus; Haemophilus-baktériumok, például Haemophilus influenzae; Bordatella-baktériumok, például Bordetella pertussis; Moraxella-baktériumok, például Moraxella lacunata; 4
