185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 990 III. példa 7a-Metoxi-7ß-\D-a-[3-(4-hidroxi-2-/4LmetiT21imidazo- Iil-metil-amino/-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acetamido\-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef:3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó kapszulák Öt kg hatóanyagot szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk olyan módon, hogy mindegyik kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. IV. példa 7a-Metoxi-7ß-[ D-a-[3-(4-hidroxi-2-/41metil-2-imidazo- Iil-metil-amino/-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó száraz ampullák 251 g hatóanyagot 200 ml injekcióra alkalmas desztillált vízben aszeptikus körülmények között feloldunk. Az oldatot 0,22 jun pórusnagyságú Millipore szűrőn (Millipore Corporation, Bedford, USA cég gyártmánya) megszűrjük. Az oldatot 2 0 mi-ként 1000 db 10 ml-es űrtartalmú üvegcsébe töltjük és liofílizáljuk. Az üvegcséket gumidugóval és alumírn .imk’pakkal lezárjuk. így mindegyik A jelű üvegcse ' 50 v. hatóanyagot tartalmaz. Injekcióra alkalma-; fi. áógiás konyhasóoldatot 2,0 ml-ként ampullákba töltünk és az ampullákat lezárjuk, így a B jelű ir/piO ák;- . .rpjt A B jelű ampullákban lévő fiziológiás konytv<“'‘>old:un az A jelű üvegcsékbe öntve, infravétiás Ve<vJ<í----á - lalmas injektálható készítményt kapunk. Injekción ab aims desztillált vizet 20 ml-ként az A jelű üvegcsékbe tcv'ink é az oldatot 250 ml 5% injekcióra alkalmas gmk- ?t tar* .imazó oldatban feloldjuk. Ilyen módon folyamat'«- nfrzióra alkalmas oldatokat állítunk elő. An..lóg módon nj- m tablettákat, drazsékat, kapszulákat is ampu'Exat á'. íthatunk elő, amelyek egy vagy több 1 á1.alános egyéb hatóanyagot vagy ezen vegyülea s fiziológiailag .-b. iseihető sóit tartalmazzák. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I, illetve F általános képletű új cefem-karbonsav-szánr nzékok — ebi : a képletben Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent; A ha Y metoxicsoport, fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoportot, ha Y hidrogénatom vagy metoxicsoport, (r.) képletű 2,3-dihidro-3-imino-tiazol-4-ilcsoportot jelent; D acctoxi-csoportot, vagy -SHet általános képletű csoportot jelent, ebben a csoportban Hét 2-metil-l,3,4- -tiadiazol-5-il, 4H-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il-, 4-metiI-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il vagy 1-/1—4 szénatomos a!kil/-tetrazol-5-il-csoportot vagy II általános képletű csoportot jelent, cs ebben a csoportban n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám és R, hidroxil- vagy acetil-amino-csoportot jelent; R -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-piridil-, 5-pirimidinil-, 2-tienil-, 2-furil-metil-, 2-tienil-metil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-metil- vagy 5-pirimidinil-metil-csoportot jelent, és ezek a csoportok metil-, hidroxilvagy amino-szulfonilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, és E hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy 16 a) egy III általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4-karbon sav-származékot — ebben a képletben Y és D a ténti jelentésű és E’ azonos E fenti jelentésével vagy karboxilvédőcsoport, előnyösen difenil-metil-csoport — egy IV általános képletű ureidokarbonsavval — ebben a képletben A és R a fenti jelentésű — vagy sójával vagy reakció képes származékával —40 °C és +40 °C között oldószer és adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy b) egy V általános képletű 7-amino-cef-3-cm-4-karbon savat — ebben a képletben A, D és Y a fenti jelentésű — vagy szervetlen és szerves bázissal alkotott sóját egy VI általános képletű pirimidin-származékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű és B -NCO csoportot vagy az - NHCOOH képletű csoport reakcióképes származékát, illetve -NHCOC1, -NHCOBr vagy -NH-COO-C6H4-p-N02 csoportot jelent — vagy olyan VI általános képletű pirimidinek elegyével, amelyekben B részben az egyik, részben a másik fent megadott jelentésű, és ezekben a vegyületek részben vagy teljesen az izocianátokl.ű izomer l(H)-oxazolo(5,4-d)pirimidin-2-on alakjában lehetnek, oldószerben 2,0 es 9,0 pH-írték között, valam.nt —20 eC és +50 °C között reagáitatunk; vagy c) olyan I, illetve F általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D a tárgyi körben fent megadott -SHet általános képleté csoport és E hidrogénatom, egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, Y és R a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű és M hidrogénatomot vagy alkálidéin • vagy aikáliföldfématomot jelent — oldószerben 0 CC és 100 °C között, valamint 2 és 10 pH-érték között reagálhatunk: vagy d) olyan I, illetve F ált: ártos képletű vegyületek előállítására, amelyen képlet eben Y metoxicsoportot jelent, egy IX általános képlet« vegyületet — ebben a képletben A, R, D és H’ a fenti ielertésű — metanol jelenlétében egy M*OCH; — a'káldén mctiláttal — ebben a képletben M* alkál .fématomot jelen’ —, majn nalogénező szerrel iners o;di iszmben —120 C és —10 ' C között reagaitatunk, és egy kapott olyan I, illetve F alia'ános képletű vegyületet. amelynek képletében \i könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, I, illetve F álta’ános képletű szabad karbonsavvá alakítunk, a.r.ely.iek képletében E hidrogénatom, kívánt esetben egy olyan 1, illetve F általános képletű vegyületet, amelynek képletében E hidrogénatom, alkálifémsójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 12. 01.) 2. Az 1. igén) pont szerinti bármely eljárás olyan I, illetve F általános képletű új cefém-karbonsav-származékok előállításá t, melyek képletében Y metoxicsoportot; A fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoportot; D acetoxi-csoportot vagy -SHet általános képletű csoportot jeleni, és ebben a csoportban Hét 2-metii-l,3,4-tiadiuzol-5-il-, 4H-5,b-dioxo-l,2,4-triazin-3-il-. 4-mctil-5,6-dioxo-;,2,4-triazin-3-il- vagy 1-/1—4 stc naton.es a! ki:/-tetrazol-5-il-csoportot vagy II általános képletű csoportot jelent, amelyben n I-től 3-ig terjedő egész szám, R, hidroxil- vagy acetil-amino-csoportot jelent: R -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 adott esetben szubsztituált 2-tienil-, 2-furil-metil-, 2-tienil-metil. 3-piridil-metil-, 5-pirimidinil-metil-, 3-piridiI- vagy 5-pirimidinil-csoport, és ezek a csoportok a gyűrűn metil-, hidroxil- vagy amino-szulfonil-esoporttal lehetnek szubsztituálva, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
