185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 990 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új cefalosporinok, ezek lehetséges tautomerjei, valamint ezeket a vegyü leteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előli ítására. Az I általános képletben g Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent; A ha Y metoxicsoportot jelent, fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoportot képvisel vagy ha Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, (a) képletű 2,3-dihidro-2-imino-tiazol-4-ilcsoportot képvisel; D acetoxi-csoportot vagy -SHet általános képletű csoportot jelent, és itt Hét 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 4H-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il-, 4-metil-5,6-dioxol,2,4-triazin-3-il-, 1-(1—4 szénatomos alkil)-tetrazol -5-il-csoportot vagy egy II általános képletű csoportot ^ 5 jelent, és ebben n értéke 1, 2 vagy 3 lehet, és R, hidroxil- vagy acetil-amino-csoportot jelent; R olyan -NHR2 általános képletű csoportot jelent, amelyben R2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3- piridil-, 5-pirimidinil-, 2-tienil-, 2-furil-metil-, 20 2-tienil-metil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-metilvagy 5-pirimidinil-metil-csoportot jelent, és ezek a csoportok a gyűrűn metil-, hidroxi- vagy aminoszulfonilcsoporttal lehetnek szubsztituálva; E hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent. 25 A találmány szerinti vegyületek előállításához a kiindulási vegyületekben E’ karboxil-védőcsoportként a penicillinek és cefalosporinok kémiája terén eddig is alkalmazottak vehetők figyelembe, ilyenek különösen a hidrogenolízissel vagy hidrolízissel vagy más, enyhe körűimé- 30 nyék között eltávolítható észterképző csoportok. Könnyen lehasítható védőcsoportok például a benzil-, difenil-metil-, tritil-, terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy trimetil-szililcsoport; az alkanoiloxi-alkil-csoportok, például az acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, 2-acetoxi- 35 etil-, pivaloiloxi-metil- vagy ftálidilcsoport. Az I általános képletben a csillaggal jelölt szénatom aszimmetrikus szénatomot jelent. Különösen azok az I általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében: 40 A a fent megadott jelentésű, Y és R a fenti jelentésűek, és D acetoxi-csoportot vagy olyan -SHet általános képletű csoportot jelent, amelyben Hét 2-metil-l,3,4- tiadiazol-5-il-, 4-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il- 45 csoportot, alkil-tetrazol-5-il-csoportot vagy olyan II általános képletű tetrazol-5-il-csoportot jelent, amelyben R, és n a fent megadott jelentésűek. Az I általános képletű cefalosporin-vegyületek és az alábbiakban ismertetendő közbenső termékek a pirimi- 50 dingyűrűre vonatkozóan két tautomer alakban létezhetnek. Különösen a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ az, hogy az I vagy I’ általános képletű szerkezetek közül melyik van túlsúlyban. Ha A amino-tiazolcsoportot jelent, erre a gyűrűre vo- 55 natkozóan is két tautomer alak, az (a), illetve (b) képletűek lehetségesek. Magától értetődik, hogy a fentiekben megadott I általános képletű vegyületek mindenkor mindegyik tautomert magukban foglalják. 60 Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt aszimetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges R- és S-konfigurációban, de ezek keverékeiként is létezhetnek. Az I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. a) Egy III általános képletű 7-amino-cefalosporánsavszármazékot — ebben a képletben D hidrogénatomot, acetoxicsoportot vagy -SHet általános képletű csoportot jelent, E’ jelentése azonos E fenti jelentésével vagy karboxi-védőcsoport, Y a fenti jelentésű — egy IV általános képletű ureidokarbonsavval — ebben a képletben A és R a fenti jelentésű — vagy ennek sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A IV általános képletű ureidokarbonsav reakcióképes származékaként például savanhidridjei, így klór-hangyasav-észterekből, elsősorban klór-hangyasav-ettl- vagy -izobutil-észterből származók vagy reakcióképes észterei, így p-nitro-fenil-észtere vagy N-hidroxi-szukcinimid-észtere vagy reakcióképes amidjai, így az N-karbonil-imidazolja vagy savhalogenidjei, így a megfelelő savklorid vagy savazidjai vehetők figyelembe. Elvileg azonban bármely, a /3-laktám-kémiában ismert kapcsolási módszer alkalmazható. Az ureidokarbonsavat, sóját vagy reakcióképes származékát a 7-amino-cefalosporánsav-származékkal oldószerben, —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav anhidridjét, így klór-hangyasavetilészterrel alkotott anhidridjét alkalmazzuk, a reakciót hűtés közben, például —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofúránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklórmetánban, hexametapolban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha például az ureidokarbonsav N- hidroxi-szukcinimid-észterét III általános képletű származékkal reagáltatjuk, a reakciót előnyösen 0 C és 20 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Magának a IV általános képletű ureidokarbonsavnak vagy sójának a III általános képletű vegyülettel való reakciója előnyösen kondenzálószer, például N,N- diciklohexil-karbodi-imid jelenlétében hajtható végre. b) Egy V általános képletű 7-amino-cefalosporánsavat vagy szervetlen vagy szerves savval alkotott sóját — ebben a képletben A, D és Y a fenti jelentésű — egy VI általános képletű pirimidinszármazékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű és B -NCO képletű csoportot vagy az -NHCOOH képletű csoport reakcióképes származékát, például -NHCOC1-, -NHCOBr- vagy -NH-COOC6H4-N02 képletű csoportot jelenti, (ezek között különösen előnyös az -NHCOC1 képletű csoport) — reagáltatunk. Az olyan VI általános képletű pirimidinszármazékok keverékeit is alkalmazhatjuk, amelyek képletében B az előbb említett csoportoknak részben egyikét, részben a másikát, például az -NCO- és -NH-COC1 képletű csoportokat egyidejűleg egymás mellett tartalmazzák. A reakciót előnyösen víznek és vízzel elegyedő szerves oldószereknek (ilyenek a ketonok, például aceton; ciklusos éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; nitrilek, például acetonitril; formamidok, például dimetilformamid; dimetil-szulfoxid; alkoholok, például izopropanol vagy hexametapol) tetszés szerinti elegyében hajtjuk végre. Különösen előnyös a tetrahidrofurán-víz elegy. 2
