185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására
1 2 185 9S6 Az új vegyíiletek angiotenzin-eredetű magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Különböző szubsztituált prolin-származékokat ismertetnek a 4 105 776, 4 157 935 és 4 217 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 2 028 327, 2 027 025 és 2 039 478 számú nyilvánosságrahozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentések. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű szubsztituált L-alanin-származékot — R és R, a fenti jelentésű — III általános képletű szubsztituált L-prolin-származékkal — R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. A II általános képletű L-prolin-származékot savaddíciós sója alakjában is reagáltathatjuk. A reakciót célszerűen kapcsoló ágens, például diciklohexil-karbodiimid vagy difenil-foszforil-azid jelenlétében hajtjuk végre. Ha R2 4-helyzetben fenil-alkilaminocsoporttal szubsztituált L-prolilcsoport, az aminocsoportot a reakció előtt védeni kell, például N-formil-, N-terc-butoxi-karbonil- vagy N-benziloxi-karbonil-csoporttal. A védőcsoportot savas kezeléssel, például trifluor-ecetsavval távolíthatjuk el. Az adott esetben végzett hidrolízist lúgos körülmények között, például nátrium-hidroxid-oldattal valósíthatjuk meg. A hidrolízis révén olyan vegyületet kapunk, amelyben R hidroxilcsoport, illetve a prolin karboxilcsoportja szabad. A II általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy IV általános képletű oxovegyületet — R és R, a fenti jelentésű — V általános képletű L-alaninnal vagy reakcióképes származékával reduktív körülmények között, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében reagáltatunk. Az V képletű L-alanin reakcióképes származékaként valamilyen észterét, így alkilészterét, például tercbutilészterét használhatjuk. A III általános képletű L-prolin-származékok például a 4 105 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek molekulájának prolin-része L-konfigurációjú. A szubsztituensek meghatározásától függően egy második vagy harmadik aszimmetriacentrum is lehet a molekulában. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiben létezhetnek. Az előbbiekben leírt eljárásokhoz kiindulási anyagokként racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek is használhatók. Ha diasztereomer termékeket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. Általában az (A) és (B) általános képletű aminosav szerkezeti részletek előnyösen S-konfigurációjúak. Az I általános képletű termékek cisz-transz-izomériát is mutatnak. A végtermék konfigurációja a III általános képletű kiindulási anyag konfigurációjától függ. Az I általános képletű vegyületek magas vérnyomást csökkentő szerekként használhatók. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé való átalakítását, és ennélfogva hasznosak az angiotenzin kiváltotta hipertenzió megszüntetésénél. A renin enzimnek angiotenzinre, egy vérplazmában előforduló pszeudoglobulinra való hatásakor keletkezik angiotenzin I. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin Il-vé. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet a hipertenzió különböző formáinak okozó ágenseként tarta4 nak számon különböző emlős fajoknál, például patkányoknál és kutyáknál. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén — (renin) — angiotenzin I — (ACE) — angiotenzin II átalakítási sorozatba az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, és az angiotenzin II presszor anyag képződésének csökkentésével vagy megszüntetésével. így valamely I általános képletű vegyületet önmagában vagy ilyeneket valamilyen komomációban tartalmazó készítmény adásával az angiotenzinokozta hipertenzió az ettől szenvedő emlős f iókban csökkenthető. Körülbelül 0,1—100 mg/testsúlykilogramm naponta, előnyösen 1—15 mg/testsúlykilogramm naponta egyszerű dózisban vagy előnyösen két-négy megosztott napi dózisban megfelelő a vérnyomás csökkentésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis úton, például bőr alá, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitonealisan is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek valamilyen diuretikummal kombinált készítményben is alkalmazhatók hipertenzió kezelésére. Egy találmány szerinti vegyületet és valamilyen diuretikumot tartalmazó készítmény emlős fajoknak (körülbelül) 70 kg-os emlősnek) hatásosan úgy adható, ha a teljes napi dózis körülbelül 30—600 mg, előnyösen körülbelül 30—300 mg találmány szerinti vegyületet, és körülbelül 15—300 mg, előnyösen körülbelül 15—200 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva alkalmazható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, például klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroglumetiazid. bendroflumetiazid, metklotiazid, triklórtiazid. politiazid vagy bentiazid, valamint etakrinsav, ticrynafen. klórtalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton és ezek sói említhetők. Az I általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére használható készítményként szájon át való beadásra szolgáló tablettákként, kapszulákként vagy elixirekként vagy parenteralis beadásra szolgáló steril oldatokként vagy szuszpenziókként formázhatok. Körülbelül 10—500 mg I általános képletű vegyületet vagy ilyenek keverékét keverik valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálóval, ízesítőszerrel, stb. a gyógyszerészeti gyakorlat által ajánlott egységdózis formájába. A hatóanyagok mennyisége ezekben a készítményekben annyi, hogy az alkalmas dózis a jelzett tartományba essen. Az alábbiakban felsorolt példákban a különböző reakciókra gyakorlati részleteket szemléltetünk. Ezek a példák a találmány előnyös megvalósításai, és modellül is szolgálnak a találmány szerinti más vegyületek előállítására. 1. példa [l(S),4S]-4-Feniltio-l-[N-(3-fenil-l-karboxi-propil)-L-alanil]-L-prolin. a) N-(Benziloxi-karbonil)-L-alanin-terc-butil-észter. 160 g (0,72 mól) N-(bcnziloxi-karbonil)-L-aianin, 270 ml vízmentes diklór-metán, 700 ml cseppfolyós izobutilén és 7,5 ml tömény kénsav elegyét Parr-készülékben szobahőmérsékleten 3 napig rázatjuk. Az izobutiiént szobahőmérsékleten éjszakán át állva hagyjuk elpárologni, a maradékot pedig 1 liter dictil-éterben oldjuk. A kapott oldatot 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
