185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására
1 185 986 2 nil)-3-feniI-propil]-amino|-l-oxo-propiI]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga olajként. Rf = 0.37 (szilikagél; etil-acetát). c) (S,S,S)-7-{2-[(3-fenil-l-karboxi-propil)-amino]-loxo-propilJ-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav. 0,660 g (0,00137 mól) (S,S.S)-7-[2-[[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino)-l-oxo-propil]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metil-észter 8 ml etanollal készített oldatát argongáz alatt 3,4 ml (2.5 ekv.) 1 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozva 0,583 g (S,S,S)-7- (2-[(3-fenil-l-karboxi-propil)-aminol-l-oxo-propilj-l,4- ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, [ajf,0 = +1,96° (c = 1,5; metanol). Rf = 0,14, eredeti (nyom); szilikagél (etil-acetát:piridin:ecetsav:víz = 60:20:6:11), kiértékelés ultraibolya fényben és elszenesítve. Az analízis eredménye a C20H26N2OsS2 összegképlet alapján: számított: C % 54,77; H % 5,98; N % 6,39; S % 14,62; mért: C % 54,92; H % 5,93; N % 6,52; S % 14,44. Az infravörös spektrum jellemező adatai (KBr): 3410, 1725, 1650, 745, 697, 693 cm-'. A magmágneses rezonanciaspektrum jellemző adatai (60 MHz, DMSO-d6): 1,15 (3H. d, J = 6,7 Hz, CH3); 3,30 (4H, S, SCH2CH2S); 7,15 (5H, S, aromás). 11. példa 1000 darab tabletátt a következő alkotórészekből készítünk: (S,S,S)-7-[2-[[l-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-amino)-l-oxo-propil]-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4] nonán-8--karbonsav 100 g Kukoricakeményítő 50 g Zselatin 7,5 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g Magnézium-sztearát 2,5 g 185 g. Az (S,S,S)-7-[2-í[l-(etoxí-karboníl)-3-fenil-propil]amino)-l-oxo-propil]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8- karbonsavat és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Az elegyet megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicel-t majd a magnéziumsztearátot is hozzákeverjük a granulátumhoz. Utána ezt a keveréket tablettaprésen 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. 12. példa 1000 darab tablettát készítünk a következő alkotórészekből: l-{N-[3-fenil-l(S)-karboxi-propil]-L-alanii|-4-(S)-feniltio-L-prolin 50 g Laktóz 25 g Avicel 38 g Kukoricakeményítő 15 g Magnézium-sztearát 2 g Î3ÔV Az l-|N-[3-fcnil-l(S)-karboxi-propi!]-L-aIanil|-4-(S)feniltio-L-prolint, a laktózt és az Avicelt összekeverjük, majd elporítjuk a kukoricakeményítővel együtt. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab 130 mg-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Methocel E15 (metil-cellulóz) oldatával vonjuk be, amely színezőanyagként Yellow No.6-ot tartalmaz. 13. példa Két darab, egyenként 100 mg /-(N-[3-íenil-l(S)karboxi-propil]-L-alanil)-4-(S)-feniltio-L-pro!r,t tartalmazó No.l. zselatinkapszulát az alábbi alkotórészek keverékével töltünk meg: l-(N-[3-fenil-l(S)-karboxi-propil]-L-alanil)-4-(S)-feniltio-L-prolin 100 mg Magnézium-sztearát 7 mg Laktóz 193 mg. 14. példa Injektálható oldatot az alábbi alkotórészekből készítünk: (c/sz)-l-SN-[3-fenil-l-(S)-karboxi-propil]-L-alanilj-4-fenil-L-prolin 500 g Metil-paraben 5 g Propil-paraben 1 g Nátrium-klorid 25 g Injekciós minőségű víz feltöltve 5 literre. A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, majd utána az oldatot 5 literre feltöltjük. Az oldatot steril szűrőn átszűrjük, és aszeptikusán letöltjük előre sterilezett fiolákba, amelyeket utána előre sterilezett gumi zárókupakokkal lezárunk. Egy-egy fiola 5 ml oldatot tartalmaz, amelyben 1 ml injektálható oldatban 100 mg hatóanyag van. 15. példa 1000 tablettát a következő alkotórészekből készítünk: (S,S,S)-7-[2-|[l-(etoxi-karbonil)-3- -feniI-propil]-aminoj-l-oxo-propiI]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8--karbonsav 100 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 100 g Hirdoklorotiazid 12,5 g Laktóz U.S.P. 113 g Kukoricakeményítő U.S.P, 17,5 g Sztearinsav U.S.P. 7 g 350 g. Az (S,S,S)-7-[2-[[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]aminoj-l-oxo-propil]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8- karbonsavat, az Avicelt és a sztearinsav egyrészét granulátummá dolgozzuk fel. A szemcséket megőröljük, és 2. sz. szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a hidroklorotiaziddal, laktózzal, kukoricakeményítővel és a sztearinsav maradékával. A keveréket tablettaprésen 350 mg-os kapszula-alakú tablettákká préseljük. A tablettákat félbetörésre alkalmas rovátkával látjuk el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános kcpletű szubsztituáit N-(karboxi-aikil)-aminoacil-L-prolin-dipcptid-származékok. a prolin karboxilcsoportján képzett 1—4 szénatomos alkilészterek és diasztereoizomerjeik előállítására- a képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
