185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
185 985 rövidszénláncú alkil-szulföniloxi-, például metánszulfoniloxi- vagy etán-szulfoniloxi-csoport; arilszulfoniloxi-, például benzol-szulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoport; rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetoxi- vagy propioniloxi-csoport; aril-karboniloxi-, g például benzoiloxi-csoport; vagy rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, például metoxi-karboniloxi- vagy etoxikarboniloxi-csoport. Egy Rq—H általános képletű vegyület, azaz víz, vagy valamilyen sav lehasítását előnyösen valamilyen alkalmas 1 q víz- vagy sav- lehasítószerrel való kezeléssel végezzük. A vizet előnyösen valamilyen savas víz- lehasítószer, például valamilyen sav, előnyösen valamilyen erős szerves karbonsav vagy szulfonsav, így valamilyen halogénezett rövidszénláncú alkán-karbonsav, például trifluor-ecetsav, -jg vagy valamilyen aril-szulfonsav, például p-toluolszulfonsav, valamilyen alkalmas savszármazék, így valamilyen anhidrid vagy különösen valamilyen halogenid, például valamilyen savklorid, elsősorban valamilyen szervetlen, például foszfor- vagy kéntartalmú sav, például 20 foszforil-triklorid vagy tionil-klorid jelenlétében hasítunk le, mikoris egy ilyen származékot, ha vizet kell lehasítani, általában valamilyen bázis, így valamilyen tercier szerves bázis például piridin jelenlétében használunk, vagy valamilyen alkalmas savas ioncserélő, például vala- 25 milyen szulfonsav alapú ioncserélő, így valamilyen szulfonát polisztirol-ioncserélő jelenlétében hasítunk. Víz lehasítására dehidratizáló karbodiimid-vegyületeket, például diciklohexil-karbodiimidet, vagy dehidratizáló, nitrogénatomon diszubsztituált karbonil-vegyületeket, pél- 30 dául karbonil-diimidazolt is használhatunk. Ezeket a szereket rendszerint valamilyen oldószer, így adott esetben valamilyen halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például benzol vagy toluol, vagy valamilyen oldószerelegy jelenlétében használjuk, emellett al- 35 kalmas savas szereket, így trifluor-ecetsavat egyidejűleg oldószerként is használhatunk. Szükség esetén pótlólag valamilyen vízabszorbeáló szert vagy valamilyen vízleválasztót használunk, és hűtés vagy melegítés közben, és/vagy valamilyen inert gázban, például nitrogénat- 40 moszférában dolgozunk. Egy V általános képletű kiindulási anyagban R0 jelentése előnyösen valamilyen észterezett hidroxilcsoport, és a találmány szerint egy H-R0 általános képletű savat hasítunk le. Erre a célra rendszerint bázisos savlehasító 45 és/vagy sav-semlegesítő szereket használunk, így például szervetlen bázisokat, hígított alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, emellett vízen kívül szerves oldószereket, így alkalmas ketonokat, például acetont, vagy étereket, például dioxánt, vagy ezek 50 vizes elegyeit is használjuk, és legfeljebb pH 9-en dolgozhatunk, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben és/vagy valamilyen inert gázban, például nitrogénatmoszférában. Savlehasító szerekként előnyösen olyan tercier amino- 55 kát, különösen jó protonakceptorokat használunk, amelyek a Iaktám-gyűrűt nem károsítják, elsősorban tercier alifás vagy tercier-cikloalifás mono- és diaminokat, így rövidszénláncú trialkil-aminokat, például trimetil-amint, trietil-amint vagy etil-diizopropil-amint, vagy biciklusos 60 diazovcgyülcteket, amelyekben a gyűrű nitrogénatomoknak amidin-szerű elrendeződése van, például 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-ént vagy 1,5-diazabicikIo [5.4.0] undec-5-ént. Alkalmazhatunk továbbá bázisos ioncserélőket, például anunónium-hidroxid bázisúakat is 65 savlehasító szerekként. Bizonyos észterezett hidroxilcsoport jelentésű R0 csoportok, különösen szulfoniloxi-, például metán-szulfonil-oxi-csoportok valamilyen R0-H általános képletű sav formájában például sziiikagélre, alumínium-oxidra, stb. való abszorpcióval és elucióval (kromatográfia) is lehasíthatók az V általános képletű vegyületekről. A fent leírt savlehasítások oldószer távollétében, de rendszerint inkább valamilyen oldószer, így valamilyen adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás jellegű szénhidrogén, például diklór-metán. valamilyen rövidszénláncú alkanon, például aceton, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy valamilyen oldószerelegy, beleértve vizes elegyet is, jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben —30 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen körülbelül —10 °C-tól 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten, és/vagy valamilyen inert gázban, például nitrogénatmoszférában történnek. d) eljárásváltozat: A (hidroxi-imino)-metiléncsoport metilezése egy VI általános képletű vegyületben önmagában ismert módon történik valamilyen metilezőszerrel végzett kezeléssel. A kiindulási vegyületben a (hidroxi- i minő)-csoporton kívül az adott esetben előforduló összes további funkciós csoportot előnyösen védjük. Alkalmas metilezőszerek például a következők: diazometán; metanol reakcióképes észterei, így metilhalogenidek, például metil-jodid; szulfonsav-észterek, például metán-szulfonsav-, trifluor-metán-szulfonsavvagy p-toluol-szulfonsav-metil-észter; vagy kénsavészterek, például dimetil-szulfát; dimetil-acetálok, például dimetoxi-propán; ortoészterek, például trimetilortoformiát; trimetil-oxóniumsók, például trimetiloxónium-fluor-antimonát, -hexaklór-antimonát, -hexafluoro-foszfát vagy -tetrafluoro-borát; dimetoxikarbóniumsók, például dimetoxi-karbónium-hexaíluorofoszfát; vagy dimetil-halóniumsók, például dimetilbromónium-hexafluoro-antimonát; vagy 3-aril-l-metilíriazén-vegyületek, például 3-(p-tolil)-l-metil-triazén. A metilezést önmagában ismert módon, rendszerint valamilyen inert oldószerben, így valamilyen éterben például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy valamilyen adott esetben halogénezett szénhidrogénben, így benzolban, klór-benzolban, diklór-metánban vagy hasonlókban, adott esetben alkalmas kondenzálószerek, így bázisok vagy savak jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —20 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. e) eljárásváltozat: Egy VIII általános képletű vegyületben reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelentő X csoport valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport. Megfelelő X csoportok különösen halogénatomok, például klóratom, brómatom vagy előnyösen jódatom, továbbá szulfoniloxi-csoportok, így rövidszénláncú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportok, például metán-, etán-, benzol- vagy toluol-szulfoniloxicsoportok, vagy halogén-szulfon-csoportok, például a klór-szulfon-csoport, és hasonlók. Az adott esetben sóformában lévő 4-helyzetű karboxilcsoport észterezését önmagában ismert módon, valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szerves bázis, így valamilyen szerves amin, például valamilyen tercier amin, így rövidszénláncú trialkil-amin, például trimetilamin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, valamilyen rövidszénláncú N,N-dialkil-anilin. például N,N-dimetilanilin, valamilyen gyűrűs tercier amin, így a nitrogénato-5
