185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
185 985 mon valamilyen rövidszénláncú al élcsoporttal szubsztituált morfolin, például N-metil-morfolin, valamilyen piridin-típusú bázis, például piridin, valamilyen szervetlen bázis, például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén- ^ karbonát például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamilyen kvaterner ammónium-bázis, így valamilyen tetraalkil-ammónium-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát, például amelyben az al élcsoport ^ metil-, etil-, propil-, izopropil- butil- vagy hasonló csoport, vagy valamilyen oxirán, például valamilyen rövidszénláncú 1.2-alkilén-oxid, így etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében hajtjuk végre. A VII általános képletű karbonsavat előnyösen előbb ^ az említett szerves vagy szervetlen bázisok egyikének sójává, különösen a nátriumsóvá alakítjuk át, és ezt reagáltatjuk egy VIII általános képletű vegyülettel. Egy VIII általános képletű vegyület in situ is előállítható. Például egy olyan VIII általános képletű vegyületet, 20 amelyben X jelentése éóratom, nátrium-jodiddal valamilyen oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben reagáltatva átalakíthatunk egy olyan VIII általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése jódatom, vagy végezhetjük az észterezést egy VIII általános képletű 25 éórvegyülettel nátrium-jodid jelenlétében. Az észterezési reakciót valamilyen alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, például valamilyen karbonamidban, így valamilyen formamidban, például dimetil-formamidban, valamilyen halogénezett 30 szénhidrogénben, például diklór-metánban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban, valamilyen ketonban, például acetonban, valamilyen észterben, például etíl-acetátban, vagy valamilyen nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyeiben, szobahőmérsékleten, 35 vagy szükség esetén alacsonyabb vagy magasabb, körülbelül —40 °C-tól körülbelül 100 °C-ig, előnyösen —10 °C-tól +40 °C-ig terjedő hőmérsékleten, és/vagy vala- « milyen inert gázban, például nitrogénatmoszférában. fi eljárásváltozat: Egy védett aminocsoport jelentésű 40 Am csoportot önmagában ismert és a védőcsoportok fajtájától függően különböző módon, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabadítunk fel. 2-Halogén-alkoxikarbonil-amino-csoportot (adott esetben egy rövidszénláncú 2-bróm-alkoxi-karbonil-amino-csoport 2-jód- 45 alkoxi-karbonil-amino-csoporttá való átalakítása után), aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportot vagy 4-nitrobenziloxi-karbonil-amino-csoportot például valamilyen alkalmas kémiai redukálószerrel, például cinkkel, hasíthatunk le valamilyen alkalmas karbonsav, például vizes 50 ecetsav jelenlétében. Aroil-metoxi-karbonil-aminocsoport valamilyen nukleofd, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal való reagáltatással is hasítható, és 4-nitro-benziloxi-karboníl-amino-csoport is hasítható valamilyen alkálifém-ditionittal, például 55 nátrium-ditionittal való reagáltatással. Adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-, rövidszénláncú terc-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-amino-csoport valamilyen alkalmas savval, például hangyasavval vagy trifluor- 60 ecetsavval való kezeléssel, adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-amino-csoport például hidrogénül ízissel, azaz hidrogénnel valamilyen alkalmas hidrogénező katalizátor, például valamilyen palládium-katalizátor jelenlétében való reagáltatással, adott esetben szubsztitu- 65 6 ált triaril-metil-amino-, formil-amino- vagy 2-acilrövidszénláncú alkenil-amino-csoport például valamilyen savval, így ásványi savval, például sósavval, vagy valamilyen szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben víz jelenlétében történő reagáltatással, és egy szerves szilil- vagy sztannil-csoporttal védett amino-csoport például hidrolízissel vagy alkoholozíssel szabadítható fel. Egy 2-halogén-acetil-, például 2-klór-acetil-csoporttal védett aminocsoport tiokarbamiddal valamilyen bázis jelenlétében vagy a tiokarbamid valamilyen tiolát-sójával. így valamilyen alkálifém-tioláttal való reagáltatással és a keletkező kondenzációs termék ezt követő szolvolízisével, például alkoholízisével vagy hidrolízisével tehető szabaddá. Egy 2-(szubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoport a hidrogén-fluorid valamilyen fluoridanionokat szolgáltató sójával való reagáltatással alakítható át a szabad aminocsoporttá. Egy foszfor-, foszfonvagy foszfin-amidocsoport például valamilyen foszfortartalmú savval, így valamilyen foszfor-, foszfon- vagy tbszfínsavval, például ortofoszforsavval vagy polifoszforsavval, valamilyen savas észterrel, például monometil-, monoetil-, dimetil- vagy dietil-foszfáttal vagy monometilfoszfonsavval vagy ezek valamilyen anhidridjével, például foszfor-pentoxiddal való kezeléssel alakítható át az aminocsoporttá. A leírt hasítási reakciókat általában önmagukban ismert körülmények között hajtjuk végre, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, valamilyen zárt. edényben és/vagy valamilyen inert gázban, például nitrogénatmoszférában. Előnyösen szelektív lehasítási reakciókat hajtunk végre, azaz olyanokat, amelyek során az észtercsoport és a metoxi-imino-csoport vagy egyáltalán nem vagy csak kevéssé károsodik. Ilyen előnyös módszer valamilyen rövidszénláncú terc-alkoxi-karbonil-csoport, különösen a terc-butoxi-karbonil-csoport acidolitikus hasítása valamilyen alkalmas savval, különösen trifluor-ecetsavval, adott esetben valamilyen inert oldószerben, így valamilyen adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, körülbelül —20 °C-tól körülbelül 50 °C, előnyösen 0 °C-tól szobahőfokig terjedő hőmérsékleten. Olyan I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit amelyek képletében Am jelentése szabad aminocsoport — szokásos módon, például valamilyen savval vagy valamilyen alkalmas anioncserélőreagenssel való kezeléssel kapjuk. Az eljárásváltozatok azokat a kivitelezési formákat is magukbanfoglalják, amelyek szerint köztitermékekként kiváló vegyületeket kiindulási anyagokként alkalmaznak, és a hiányzó eljárási lépéseket ezekkel végzik el, továbbá alkalmazhatók kiindulási anyagok származékok formájában is, vagy adott esetben in situ keletkezhetnek a reakciókörülmények között. A II-VIII általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonlóan előálíthatók. A jelen találmány szerinti gyógyszerészetileg alkalmazható vegyületek például olyan gyógyszerkészítmények előállításához használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét együtt vagy keverékben tartalmazzák olyan szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyé-
